抗心律失常药

第二十二章抗心律失常药Anti-ArrhythmicDrugs本章教学目标掌握：1.抗心律失常药物的分类及代表药2.常用的抗心律失常药物的药理作用及应用；3.快速型心律失常的药物选用。熟悉：1.各类抗心律失常药的基本电生理作用；2.心律失常发生的电生理学机制。了解：1.正常心肌电生理；2.抗心律失常药的致心律失常作用。内容提要1、心脏电生理学基础正常心肌膜电位、动作电位主要参与电流；2、心律失常发生机制自律性升高、后除极、折返；内容提要3、抗心律失常药物作用机制降低自律性、减少后除极、消除折返；4、常用抗心律失常药物钠通道阻滞药、β肾上腺素受体拮抗药、延长动作电位时程药、钙通道阻滞药。CardiacelectricalactivityCardiacelectricalactivityandECG心律失常（arrhythmia）心律失常指由于起源部位、传导速度或兴奋次序异常导致心脏冲动频率和节律的异常。心律失常为临床常见症状，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。本章主要介绍快速型心律失常及其治疗药物。心律失常对循环的影响心率变化：心动过速→舒张期缩短→冠脉供血↓；心动过缓→心搏量↓→外周重要脏器供血↓心动规律变化：房室收缩不协调,传导阻滞等→心室充盈量↓心脏收缩功能丧失：房颤→心室舒张期充盈量↓→心搏量↓；室颤→功能上等于停搏。心律失常分类缓慢型(60次/分)窦性心动过缓、传导阻滞分I、II、III度传导阻滞治疗药物：阿托品、异丙肾上腺素快速型(100次/分）房性早搏、心动过速、心房扑动、心房纤颤、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤动。AtrialflutterAtrialflutter:250-350/minAtrialfibrillationAtrialfibrillation:350-600/minVentricularfibrillationLethalarrhythmias:VTorVFVFVTVT:Ventriculartachycardia:100-250/MinVentricularflutter:150-300/Min一、正常心脏电生理特性ReviewofCardiacElectrophysiology自律性传导性有效不应期心脏电生理特性离子流（INa、ICa、If、IKr、IKs、IKur）心肌细胞动作电位特征心脏电生理特性（自律性、传导性、有效不应期）快反应细胞和慢反应细胞组成心脏的细胞按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位0相去极化由Na+介导，速度快、振幅大。慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相去极化由L-型Ca++介导，速度慢、振幅小。Schematicrepresentationoftheheartandnormalcardiacelectricalactivity快反应细胞与慢反应细胞动作电位0mV-70mV心肌动作电位及离子转运动作电位时程（actionpotentialduration,APD）：0～3相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间4相：Na+-K+ATPase4相0相：大量Na+内流0+302相：IkK+外流，Ca++、Na+内流3相：Ik大量K+外流mv-901相：ItoK+短暂外流-70APDSA结细胞膜电位(mV)0-50200msecIfCa2+通道K+通道窦房结细胞AP的形成IKICa(L,T)正常心脏电生理特性--自律性自律性(automaticity):心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。其产生源于动作电位4相自动去极化。快反应细胞主要k+外流减弱，和Na+内流逐渐增强决定慢反应细胞由IK渐减小，而Ca++内流逐渐增强所致正常心脏电生理特性--传导性传导性(conductivity):心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。动作电位0相去极化速率决定传导性，因此，抑制Na+可抑制快反应细胞的传导性,抑制Ca++可抑制慢反应细胞的传导性。正常心脏电生理特性--有效不应期钠通道（或L-型钙通道）在AP0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。正常心脏电生理特性--有效不应期ERP不可扩布可扩布抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ERP）-60mvAPD和ERP的关系（1）二者同向关系（ERP绝对延长）ERP在APD内，若APD延长，ERP延长。（2）ERP相对延长APD＞ERP→ERP/APD（利多卡因）心律失常的发生机制(一)冲动形成障碍:自律性升高后除极(二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍折返激动(三)分子机制:基因缺陷离子靶点假说自律性↑或异常：交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速—窦性心动过速窦房结功能↓或潜在起搏点自律性↑：异位起搏点冲动的形成—早搏，二联律---反复出现：心动过速非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧：静息电位﹤-60mV时，亦能出现自律性异常（一）冲动形成异常1、最大舒张电位水平2、自动除极的速度3、阈电位水平自律性增高影响因素：后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极。特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动。早后除极（EAD）：发生在2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起。迟后除极（DAD）：发生在4相中；主要是细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致。2.后除极后去极发生时间机制处理早后去极4相之前Ca2+内流↑抑Ca2+内流迟后去极4相Ca2+内流↑抑Ca2+、→Na+短暂内流Na+内流后去极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动，膜电位不稳定，易致异常冲动发放：触发活动早后除极迟后除极DisturbancesofImpulseFormation-AfterdepolarizationAfterdepolarizationdepolarizationsthatinterruptphase3(earlyafter-depolarizations,EADs)(top)orphase4(delayedafterdepolariza-tions,DADs)(bottom).Inbothcases,abnormaldepolariza-tionsariseduringorafteranormallyevokedactionpotential.Theyarethereforeoftenreferredtoas“triggered”automaticity,i.e.,theyrequireanormalactionpotentialfortheirinitiation.折返（reentry）：指一次冲动下传后，沿着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它是引发快速型心律失常的重要机制之一。单次折返——期前收缩（早搏）连续折返——心动过速，扑动或颤动3.折返（reentry）折返（reentry）形成折返的条件：解剖上的环形通路(reentrycircuit)发生单向传导阻滞相邻心肌细胞的ERP长短不一心律失常的发生机制-折返传导系统正常单向传导阻滞逆向传导建立折返环路A.normalMechanismofreentry第三节抗心律失常药的作用机制降低自律性减少后除极消除折返1、减慢4相自动除极速率2、增加最大复极电位（下移）3、上移阈电位1、减少早后除极（抑制Ca2+内流）2、减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）如何消除折返？根据折返形成的条件，消除折返的方法：改变传导性加快传导，消除单阻。减慢传导，变单阻为双阻。延长不应期延长APD，绝对延长ERP缩短APDERP，相对延长ERP邻近细胞ERP趋向均一抗心律失常药的分类治疗手段药物分类阻滞钠通道Ⅰ类（钠通道阻滞药）拮抗心脏的交感效应Ⅱ类（β肾上腺素受体拮抗药）阻滞钾通道Ⅲ类（延长动作电位时程药）阻滞钙通道Ⅳ类（钙通道阻滞药）抗心律失常药的分类Ⅰ类——钠通道阻滞药根据复活时间常数（recovery,从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又可分为以下三个亚类：复活时间常数阻滞钠通道药理作用Ⅰa类1~10s适度减慢传导、延长复极Ⅰb类1s轻度传导略慢、加速复极Ⅰc类10s明显明显减慢传导抗心律失常药的分类类型抑制的电流药理作用Ⅱ类——β肾上腺素受体拮抗药If、INa、ICa(L)自律性↓,传导性↓Ⅲ类——延长动作电位时程药IK动作电位时程↑Ⅳ类——钙通道阻滞药ICa(L)窦房结自律性↓房室结传导性↓抗心律失常药的分类Ⅰ类：钠通道阻滞药Ia类：适度阻滞钠通道（奎尼丁、普鲁卡因胺）Ib类：轻度阻滞钠通道（利多卡因、苯妥英）Ic类：重度阻滞钠通道（氟卡尼、普罗帕酮）Ⅱ类：β肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔）Ⅲ类：延长动作电位时程药（胺碘酮）Ⅳ类：钙通道阻滞药（维拉帕米）Ⅰ类钠通道阻滞药—Ⅰa类基本作用：阻Na+内流阻K+外流作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维代表药：奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）奎尼丁——药理作用阻滞INa①降低自律性：对浦肯野纤维作用最强②减慢传导：使单阻→双阻，取消折返阻滞IKK+外流↓——延长ERP，取消折返阻滞ICaCa2+内流↓——负性肌力作用阻断M受体和受体抗胆碱作用和血压下降奎尼丁——临床应用和不良反应临床应用：广谱治疗各种快速型心律失常（房颤、房扑、室速等）不良反应1.胃肠道反应：常见2.金鸡纳反应：久用3.心脏毒性：较为严重-心律失常、奎尼丁晕厥4.低血压安全范围小，不良反应多，临床已少用。头痛、头晕恶心、腹泻耳鸣、视力模糊意识丧失四肢抽搐呼吸抑制室颤普鲁卡因胺（Procainamide）药理作用：与奎尼丁相似无抗胆碱作用及对受体的阻断作用。临床应用：广谱静注给药适用抢救危急病人。不良反应：较奎尼丁少且轻。红斑狼疮样综合征（长期）Ⅰ类钠通道阻滞药—Ⅰb类基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流作用部位：心室肌和浦肯野纤维代表药：利多卡因（lidocaine）苯妥英钠（phenytoinsodium）美西律（mexiletine，脉律定）利多卡因——药理作用1.降低自律性：①促K+外流→最大舒张电位↑→自律性↓②阻Na+内流→4相除极速率↓→自律性↓2.相对延长ERP①促K+外流→复极加快→APD↓↓②轻度阻Na+内流→ERP↓ERP/APD比值↑→消除折返利多卡因——药理作用1.降低自律性2.相对延长ERP3.影响传导：治疗量：对正常心肌传导性无影响高血钾：减慢传导，单阻变双阻低血钾：加快传导，消除单阻大剂量：减慢传导1、选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流↑，4相坡度↓→自律性↓2、相对延长ERP3相K+外流↑，复极加快，APD缩短，ERP缩短，但缩短APDERP，所以相对延长ERP，期前兴奋↓3、改善病区传导3相K+外流↑→膜电位负值↑→0相去极速率↑→传导↑→消除单向阻滞→消除折返高浓度⊙Na+内流→0相去极速率↓→传导↓→单向阻滞变双向阻滞→消除折返利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD比值的影响ERP/APD比值01234200-20-40-60-80-100动作电位时相QST相应心电图Q-T↓RERPAPD体内过程：首关消除明显，常静脉给药临床应用室性心律失常（首选药），特别是急性心肌梗死所致室性心律失常。对强心苷中毒