抗心律失常药物治疗指南

心律失常的药物治疗指南主要内容1.常用的几种抗心律失常药物2、常见心律失常药物治疗的选择3、特殊疾病抗心律失常最新研究进展前言药物一直是防治快速心律失常的主要手段，奎尼丁应用已近百年，普鲁卡因胺应用也有50年历史。60年代，利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到广泛的应用。到80年代，普罗帕酮、氟卡尼等药物的应用，使Ⅰ类药物发展到了顶峰。90年代初，CAST结果公布，人们注意到在心肌梗死后伴室性期前收缩的患者中，应用Ⅰ类药物虽可使室性期前收缩减少，但总死亡率上升。由此引起了人们重视抗心律失常药物治疗的效益与风险关系，并开始注意Ⅲ类药物的发展。抗心律失常药物分类类别作用通道和受体APD或QT间期常用代表药物Ⅰa阻滞ⅠNa++延长+奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺Ⅰb阻滞ⅠNa缩短+利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼Ⅰc阻滞ⅠNa+++不变氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪Ⅱ阻滞β1不变阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔阻滞β1、β2不变纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔Ⅲ阻滞ⅠKr延长+++多非利特、索他洛尔、(司美利特、阿莫兰特)阻滞ⅠKr、Ⅰto延长+++替地沙米、(氨巴利特)阻滞ⅠKr激活ⅠNaS延长+++伊布利特注：离子流简称(正文同此)ⅠNa：快钠内流；ⅠNaS：慢钠内流；ⅠK：延迟整流性外向钾流；ⅠKr、ⅠKs分别代表快速、缓慢延迟整流性钾流；Ⅰto：瞬间外向钾流；ⅠCaL：L型钙电流；β、M2分别代表肾上度腺素能β受体和毒蕈碱受体。表中()为正在研制的新药。有人将莫雷西嗪列入Ⅰb类。表内+表示作用强阻滞ⅠKr、ⅠKs延长+++胺碘酮、azimilide阻滞ⅠK，交感末梢延长+++排空去甲肾上腺素溴苄胺Ⅳ阻滞ⅠCal不变维拉帕米、地尔硫卓其他开放ⅠK缩短++腺苷阻滞M2缩短++阿托品阻滞Na/K泵缩短++地高辛抗心律失常药物作用机制Ⅰ类药物：阻滞快钠通道，降低0相上升速率(Ｖmax)，减慢心肌传导，有效地终止钠通道依赖的折返。Ⅰ类药物根据药物与通道作用动力学和阻滞强度的不同又可分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc类。此类药物与钠通道的结合/解离动力学有很大差别，结合/解离时间常数1s者为Ⅰb类药物；≥12s者为Ⅰc类药物；介于二者之间者为Ⅰa类药物。Ⅰ类药物与开放和失活状态的通道亲和力大，因此呈使用依赖。对病态心肌、重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感，应用要谨慎，尤其Ⅰc类药物，易诱发致命性心律失常[心室颤动(室颤)、无休止室性心动过速(室速)]。Ⅱ类药物：阻滞β肾上腺素能受体，降低交感神经效应，减轻由β受体介导的心律失常。此类药能降低ⅠCa-L、起搏电流(Ⅰf)，由此减慢窦律，抑制自律性，也能减慢房室结的传导。对病态窦房结综合征或房室传导障碍者作用特别明显。长期口服对病态心肌细胞的复极时间可能有所缩短，能降低缺血心肌的复极离散度，并能提高致颤阈值，由此降低冠心病的猝死率。Ⅲ类药物：基本为钾通道阻滞剂，延长心肌细胞动作电位时程，延长复极时间，延长有效不应期，有效地终止各种微折返，因此能有效地防颤、抗颤。此类药物以阻滞ⅠK为主，偶可增加ⅠNa-S，也可使动作电位时间延长。ⅠKr是心动过缓时的主要复极电流，故此类药物在心率减慢时作用最大，表现为逆使用依赖(Reverseusedependence)，易诱发尖端扭转型室速(扭转型室速)。Ⅳ类药物：为钙通道阻滞剂，主要阻滞心肌细胞ⅠCa-L。ⅠCa-L介导的兴奋收缩偶联，减慢窦房结和房室结的传导，对早后除极和晚后除极电位及ⅠCa-L参与的心律失常有治疗作用。常用的有维拉帕米和地室结折返性心动过速，减慢房颤的心室率，也能终止维拉帕米敏感的室速。由于负性肌力作用较强，因此在心功能不全时不宜选用。奎尼丁主要用于房颤与心房扑动(房扑)的复律、复律后窦律的维持和危及生命的室性心律失常。因其不良反应，且有报道本药在维持窦律时死亡率增加，近年已少用。Ⅰ类0相利多卡因的药代动力学1.利多卡因是静脉应用的短效Ib类药物，用于室性心律失常的急性治疗。2.因口服迅速经肝首过代谢，故利多卡因需静脉应用才能达到有效的血药浓度。3.半衰期为8min，清除半衰期1.5-2h,最终在肝脏代谢。因此，开始静脉用药时如不给负荷量,将需20-60min才能达到治疗浓度。4.血流动力学耐受性较好，利多卡因仅微弱减慢希-浦系统的传导利多卡因用法：负荷量：1.0mg/kg(50-200mg),3-5min静推，5-10min重复维持量：1-2mg/min1h内最大剂量不超过200-300mg（4.5mg/kg）连续应用24-48h后半衰期延长，减低维持量70岁或肝功障碍：负荷量同上，维持量减半利多卡因的临床临床应用1.利多卡因是快速抑制室早所选用的一种药物。2.汇萃分析表明不应常规应用利多卡因预防心肌梗死后室速或室颤发作。3.对短动作电位时程的心房肌无效，因此仅用于室性心律失常。4.毒性反应表现语言不清、意识改变、肌肉搐动、眩晕和心动过缓。应用过程中随时观察疗效和毒性反应。1.普罗帕酮可被完全吸收，经CYP2D6酶系统代谢，其代谢能力是由遗传决定的。10％的患者代谢缓慢，半衰期较长。2.尽管其原形半衰期仅6小时，但因其活性代谢产物5－羟普罗帕酮半衰期较长，达到稳态血药浓度需72小时。3.应用较高剂量时，随血清浓度升高，与血浆蛋白结合减少，体内游离药物浓度呈非线性升高。普罗帕酮一、药代动力学静脉推荐起始剂量：1－2mg／kg，以10mg/min静推单次通常70mg、最大剂量不超过140mg口服剂量：150mgTid或Q8h3-4d后无效剂量可到200mg，最大200mgQ6hQRS波增宽者慎用，最大剂量150mgtid普罗帕酮三、用法普罗帕酮1.控制室早、成对室早、非持续性室速的有效率为48－65％。2.室上速和阵发房颤病人的有效率超过50％。3.治疗无器质性心脏病的房颤患者的主要一线药物。口服弹丸量600mg转复房颤。4.目前还没有心肌梗死后和CHF时应用安全性的资料。5.对旁道有抑制作用6.与地高辛合用：地高辛浓度升高40-60％7.与华法令合用：升高华法令血药浓度，延长INR。四、临床疗效β受体阻滞剂：用于控制房颤和房扑的心室率，也可减少房性和室性期前收缩，减少室速的复发。口服起始剂量如美托洛尔25mg、2次/ｄ，普萘洛尔10mg、3次/ｄ，或阿替洛尔12.5～25mg、3次/ｄ，根据治疗反应和心率增减剂量。口服胺碘酮的药代动力学参数项目参数口服生物利用率低30%～60%药峰时间（Tmax）4~12h分布容积（Vd）大5000L主要消除途径肝代谢、胆道排泄主要代谢物去乙基胺碘酮消除半衰期长26～107（50～60）天蛋白结合率高96%治疗浓度1.0～2.5µg/ml胺碘酮一、药代动力学胺碘酮1.扩冠、抗缺血本身是抗心绞痛药物直接：扩冠，降冠脉阻力，增加血供间接：拮抗肾上腺素，抑制α受体，扩冠A.静注：5mg/kg,扩冠作用出现（治疗不稳定型心绞痛）B.口服：治疗劳力性、变异性心绞痛C.缩小梗死面积，改善预后二、药效作用胺碘酮2、降压作用小剂量静脉给药则能出现给药5mg/kg时动脉压下降口服无此作用注：静脉降压与助溶剂（聚山梨醇酯80）降压作用有关胺碘酮3、增加心输出量洋地黄+胺碘酮治疗心衰+心律失常对心肌的直接作用：——抑制心肌收缩力弱A：抑制β受体作用B：Ca2+通道阻滞胺碘酮4、抗心律失常作用至今为止，最强的广谱抗心律失常药物A.离子通道作用1）Na+通道阻滞：较轻，与利多卡因相似，快频率依赖促心律失常作用Ⅰ类药物2）K+通道阻滞：广谱，对复极作用广泛，QT延长，心肌三层K+通道均阻断，复极离散度缩小，Tdp发生率低。胺碘酮３)Ca2+通道阻滞：比Ⅳ类药物弱抑制后除极，治疗触发性心律失常B.抑制β受体：*作用＜β受体阻滞剂,*无停药后反跳，*可与β受体阻滞剂合用胺碘酮C.心脏电生理作用1)降低自律性：窦律下降10%~15%房肌、室肌、浦氏纤维自律性均有抑制2）减慢传导：心房肌、AVN、旁路传导减慢心室肌、希浦系传导无明显影响3）延长不应期：全传导系不应期延长胺碘酮D.心电图影响体表：a.心率减慢b.QT延长c.T波低平或双相d.可出现U波e.PR间期、QRS波轻度改变心内：AH延长，HV(-)Ⅲ类QT间期延长1.危及生命的室性心律失常(FDA批准)①此类心律失常指室颤(VF)和血液动力学不稳定室速(VT)②尤其适用于：ⅰ.急性或陈旧性心肌梗死者ⅱ.左室功能不全或慢性充血性心衰者ⅲ.心梗或心肌病猝死高危又不能植入ICD者ⅳ.植入ICD频发电击者三、胺碘酮适应证2.房颤复律或维持窦律(未经FDA批准)，但共识为适应证，①器质性心脏病AF②尤其心梗、心衰伴阵发性AF③无器质性心脏病，但其他药物不能控制或不能耐受3、非持续性室速或频发室早者，限用于：①左心功能不全，EF35%②心肌梗死，多形性室早③单用－受体阻滞剂不能控制者三、胺碘酮适应证胺碘酮的给药方法四、用法口服生物利用度30-50％、静脉生物利用度70％因此静脉负荷比口服负荷有效。顿服剂量：30mg/kg,1次服用,60kg者,1800mg/顿服（9片）适应证：房颤发作症状明显，次数少，胺碘酮容易转复者禁忌证：1)SSS；2)AVB；3)束支阻滞；4)长QT综合征；给药：首次顿服：应住院，心电监护反复顿服：可在门诊(1)按指南应用720mg/d二周者改口服200mg/d720mg/d1周者改口服400mg/d二周后200mg/d720mg/d1周者改口服600mg/d二周后200mg/d(2)通常：负荷量0.2tid×5-7，0.2bid×5-7d维持量0.2（0.1-0.3）Qd四、用法口服1.血液动力学稳定的宽QRS波心速，尤其MI后2.无脉搏VT或室颤，电击无效者3.急性AF48h内复律，静脉负荷后口服AM，有利于转复或维持窦律4.急性AF，不能控制心室率者5.心肺复苏中替代利多卡因四、用法静脉适应证：需要紧急控制或致命性室性心律失常，快速性房颤静脉剂量：负荷量：3-5mg/kg150mg推注10min以上,间隔10-15mi追加150mg重症:300mg/次，短时间内5~10mg/kg维持量：前6小时：1-1.5mg/min，后18小时：0.5mg/min每日最大剂量：1.2g,最大不超过2.2g，起效时间：30min应用天数：3天（2~4天），少数2~3周胺碘酮副反应：Tdp或室颤（1%）低血压，（减速、升压、扩容）心动过缓胺碘酮1.转复48h内房颤①先给静脉负荷150－300mg静注，20mg/kg×24h静滴②600mg/d×1周，400mg/d×1周，200mg/d维持窦律③有效转复律可达55％－95％2.转复超过48h房颤①华发令抗凝，INR2.0－3.0，食道超声：心房无血栓②600mg/d×1周，400mg/d×1周，200mg/d维持③不能转复者电复律五、临床应用胺碘酮3.持续性AF/AFL伴血液动力学障碍或进行性缺血电复律不能转复电复律后AF/AFL复发按以上剂量静注后口服(I、C)4.持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压150mgiv/10min(或3-5mg/kg)，10－15min可重复150mg，随后1mg/min6h静滴(360mg)，0.5mg/min静滴18h(540mg)，24h控制在2.2克以内(I、B)五、临床应用胺碘酮胺碘酮5.器质性心脏病，尤其左心功能不全，有VT/VF者①无条件植入ICD，应用AM作二级预防②推荐应用AM理由：ⅰ.2年内减少心律失常事件60％ⅱ.负性肌力作用最小ⅲ.促心律失常发生率最低ⅳ.按经验应用AM优于其他电生理指导下应用AAD6.心衰SCD一级预防(SCD－HeFT)①应选ICD②AM不能降低猝死率，也不增加死亡率五、临床应用1.甲状腺功能障碍(1)发生率：高，1%~22%甲减:甲亢：3:1(2)临床症状：可能被掩盖、隐匿,(3)机制：A：大量碘使甲状腺素浓度明显变化，抑制合成及释放（T3-T4）B：结构相似，干扰甲状腺功能(5)诊断：服药史