细胞分化与基因表达调控

第十四章细胞分化与基因表达调控Human:1014cells,200celltypes在个体正常发育过程中，通过有控制的而增加细胞数目，通过有序的而增加细胞类型，进而由不同类型的细胞构成不同的组织器官执行不同的功能。第一节细胞分化1、细胞分化的概念：识别分化细胞的指标：形态结构、生化特性、生理机能。细胞分化是个体发育的决定因素一、细胞分化的基本知识2.细胞分化的实质——为什么一个受精卵细胞可以形成多种不同的细胞类型？分子杂交技术检测基因及其表达2、细胞分化的实质个体发育过程中，各种不同的分化细胞都具有相同的基因组，只是表达的基因有所不同。细胞分化是基因选择表达的结果细胞分化是由于基因选择性的表达各自持有的专一性蛋白质而导致细胞形态、结构与功能的差异。3、分化细胞中表达的基因的基本类型管家基因：所有细胞中均要表达的一类基因其产物是维持细胞生命活动所必需的奢侈基因（组织特异性基因）：不同的细胞类型进行特异性表达的基因其产物使细胞具有特定的形态结构特征和功能调节基因：其产物用于调节奢侈基因的表达细胞分化的实质组织特异性基因在时间和空间的差异表达。多级调控：DNARNAprotein组织特异性基因表达的组合调控：即每种类型的细胞分化是由特定的调控蛋白组合调控完成的。在启动细胞分化的各类调控蛋白组合中，往往只有一种调控蛋白起决定性的作用。4、细胞分化的基本机制5、细胞分化的特点稳定性（普遍的）：分化状态的稳定性。转分化（有条件的）：去分化：再分化：6、单细胞有机体的细胞分化单细胞有机体的细胞分化是为了适应不同的环境多细胞有机体的细胞分化是构建不同的组织器官二、细胞的全能性指细胞具有的产生完整有机体的潜能或特性。1.植物细胞1952年，Briggs和King将豹蛙囊胚的细胞核移入去核的卵母细胞中，指导细胞发育成了蝌蚪。童第周等(1978)将黑斑蛙成体红细胞的细胞核移入未受精的去核卵内，卵子亦发育成正常的蝌蚪。动物细胞核移植实验细胞核的全能性各种细胞的细胞核都保持分化的全能性，即使是终末分化细胞。2、动物细胞核具有全能性动物细胞核移植实验完成新个体的发生Dolly:AlambwithnofathercThesheepstar:Dolly大多数植物细胞具有全能性。成熟的动物细胞至今未表达全能性所有细胞的细胞核具有全能性。克隆生殖性克隆治疗性克隆克隆能给人类带来什么？克隆动物是未来的制药厂克隆的爱因斯坦会懂“相对论”吗三.干细胞（stemcell，SC）及其分化的潜能1、什么是干细胞？是机体中尚未发育成熟，具有分化潜能的细胞，是一类具有自我更新与增殖分化能力的细胞。Stemcellanditsdifferentiationpotential1.Whatisastemcell?Hastwoabilities:(1)Self-renewing(2)Differentiating2、干细胞的分类根据细胞分化的潜能，干细胞可分为：全能干细胞：受精卵，早期胚胎细胞多能干细胞：多能造血干细胞定向干细胞：红系定向干细胞(1)多能干细胞（Pluripotentstemcells）(2)单能干细胞（Monopotentialstemcell）2、干细胞的分类根据干细胞所处的发育阶段，可分为：胚胎干细胞：个体发育的基础。成体干细胞：成体内组织器官修复再生的基础。（1）胚胎干细胞——embryostemcell，ES胚胎干细胞是指极早期的胚胎细胞：包括桑葚胚、囊胚期的内细胞团、原始生殖细胞。是具有分化全能性的细胞。（2）成体干细胞——somaticstemcell存在于各类成体组织中的未分化细胞。目前发现的成体干细胞主要有造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、肝干细胞、肌肉干细胞、皮肤干细胞、肠上皮干细胞等。成体干细胞的可塑性传统观点认为：成体干细胞具有组织特异性，只能定向分化为其所在器官组织中的细胞，且这种分化是不可逆的；——纵向分化近年来研究认为：成体干细胞能生成其它不相关组织的细胞类型，甚至是不同胚层的细胞，如骨髓干细胞可分化为肝细胞，心肌细胞，神经干细胞能生成血细胞和骨骼肌细胞等。——干细胞的可塑性或横向分化。RegenerationofnewtissuesfromourowncellswillnotbefarbehindScience,December6,2002:19015.为什么研究干细胞主要用于对疾病或意外伤害造成的组织损伤的修复，包括1、疾病造成的脑功能低下,如：Alzheimer'sdiseaseandParkinson'sdisease2、脊髓损伤3、血液病4、烧伤等细胞分化的普遍规律在个体发育过程中，细胞分化的潜能逐渐受到限制而变窄，即由全能性细胞转化为多能干细胞，再转化为单能干细胞，是细胞分化的普遍规律。四、影响细胞分化的因素调控蛋白的组合是影响细胞分化的主要的直接因素。细胞分化的影响因素细胞外的信号分子对细胞分化的影响细胞间的相互作用与位置效应：受精卵细胞质的不均一性的影响环境因素和其他因素1、胞外信号分子对细胞分化的影响胚胎诱导：旁分泌信号分子激素分子细胞记忆细胞分化的决定细胞的记忆细胞可以将信号分子的短暂作用储存起来形成长期的记忆，随着与细胞分化有关的信息不断的积累，逐渐形成具有特定分化方向的细胞。细胞分化的决定细胞分化的决定：在细胞的形态、结构及功能等分化特征还未出现之前，细胞的分化方向就已经被确定的现象细胞的决定与细胞的记忆有关。2、细胞的相互作用与位置效应胚胎诱导位置效应：细胞所处的位置不同，对细胞分化方向产生影响的现象称细胞分化的位置效应。3、受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响决定细胞向某一方向分化的初始信息储存在卵细胞中，卵裂后的细胞包含不同的信息，这些不同又通过信号分子影响其他细胞，产生级联效应。隐蔽mRNA：在卵母细胞的细胞质中，与蛋白质结合，处于非活性状态，不能被核糖体识别的mRNA。决定子：影响卵裂细胞向不同方向分化的细胞质成分。4.染色质变化与基因重排对细胞分化的影响Weismann染色体丢失理论：提出了“体细胞分化是由于遗传物质丢失造成的，每一种组织只保留了其专有遗传物质”的见解。基因重排是细胞分化的另一种特殊方式第二节癌细胞癌细胞：生长增值失去控制，具有无限增殖能力；具有侵袭并转移到机体其他部位生长两个基本特征。Cancer:CellsproliferateuncontrollablyTumorBenigntumors:DonotspreadMalignanttumors—Cancers:MetastasizeBenigntumorMalignanttumor1、癌细胞的基本特征（1）、癌细胞的生长特性：在体内—细胞生长分裂失去控制、具有侵润性和扩散性；在体外—无限生长，丧失依赖性生长特性，丧失接触抑制特性，对生长因子的依赖性减小。（2）、癌细胞表面的特点：细胞表面结构的改变使细胞间的相互作用发生改变。癌细胞之间的粘着性降低，可与其他组织粘着。逃避免疫监视细胞间隙连接减少（3）、肿瘤细胞具有异质性；（4）、基因组发生改变：形成非整倍体染色体组，mRNA转录谱改变、蛋白质表达谱或蛋白质活性改变。（5）、癌细胞分化程度低于正常组织。Pancreascancer2、癌症发生的原因环境中的致癌因素：化学因素（亚硝酸盐、黄曲霉素、苯等）、物理因素（辐射）、生物因素（DNA、RNA病毒）基因组改变突变积累肿瘤发生肿瘤是基因突变积累和自然选择的结果环境致癌因素和内在因素肿瘤的发生涉及多种基因的突变大多癌症发生在生命的晚期。这说明癌症的发生是由多种基因突变逐渐积累的结果，是一个长期的过程。发生突变可诱发癌症的基因原癌基因抑癌基因3、癌基因原癌基因(proto-oncogene)或细胞癌基因(c-oncogene)：存在于正常细胞中，是控制细胞生长和分裂的一类正常基因。该基因发生突变后能引起细胞发生癌变。癌基因(oncogene)：控制细胞生长和分裂的正常基因的突变形式，能引起正常细胞癌变。Proto-oncogens:Gain-of-functionmutationsRasoncogene:RetainbindGTPBcl-2oncogene:Preventapoptosis对原癌基因的认识原癌基因是细胞内的一类正常基因，是具有引起细胞癌变潜能的基因。细胞癌变的发生是由于细胞中正常的原癌基因突变为癌基因。4、抑癌基因突变失活后导致肿瘤发生,是正常细胞增殖过程的负调控因子。具有抑制细胞增殖;促进细胞分化;和抑制细胞迁移的作用。正常细胞中稳定表达,突变后表达量减少.Rbgene:ThefirsttumorsuppressorgeneinpatientwithretinoblastomaTumorsuppressorgenes:Loss-of-functionmutationsp53:GuardianofthegenomeBecausetheaccumulationofgenemutationandNaturalselection,sothepatientisaged•癌基因（oncogenes）：v-oncandc-onc•抑癌基因（tumor-suppressorgene）Rbp53•特点原癌基因抑癌基因•基因属性细胞增殖必需细胞分化必需•致癌方式基因突变激活、基因缺失或失活异常表达3.InhibitingtheformationofbloodvesselsAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvesselsDr.Folkman’sWar:Angiogenesisandthestruggletodefeatcancer第三节真核细胞基因表达的调控是多极调控系统转录水平：是否转录、转录频率加工水平：翻译水平：是否被翻译、翻译的频率和时间长短一、转录水平的调节转录激活：启动子、增强子、转录因子、顺式作用元件、反式作用元件转录阻抑：负调控蛋白、DNA的甲基化与基因表达阻抑有关。二、加工水平的调控mRNA的选择性剪接三、翻译水平的调控mRNA在细胞内的定位：3‘UTR携带定位信息、微丝微管与mRNA的定位有关mRNA是否被翻译及翻译频率：隐蔽mRNA、起始因子磷酸化mRNA的稳定性：mRNA的寿命与多聚腺苷酸尾有关、3‘UTR的核苷酸序列。