药物基因检测与精准医疗

药物基因检测与精准医疗XXXXXX医院药学部XXX2018/7/5主要内容123药物基因组学与个体化治疗药物基因检测案例与文献分析药物基因检测的临床意义药物基因组学与个体化治疗据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。药物不良反应药物有效率三环类抗抑郁药50-80%阻滞药65-85%ACE抑制药70-90%5-HT1抑制药55-80%HMGCoA还原酶抑制药70-90%干扰素30-70%抗恶性肿瘤药30-80%药物剂量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛尔10-240美托洛尔12.5-200卡托普利6.25-25异喹胍20-400缬沙坦80-320维拉帕米80-480利血平0.125-1降压药的剂量范围各类常用药物的有效率药物治疗有效率DNA分子是由腺嘌呤（A）、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……人体基因组序列药物与基因关系进展药物基因组学定义：研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制出新药或新的用药方法，这一新概念被称为药物基因组学。重新估价药品，对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物，药物基因组学研究有可能证明其对某些人群有较好的作用，或者说根据基因选择治疗药物可提高药物的有效性，避免不良反应的发生。影响药物临床反应的因素有效性、安全性、毒性内部因素外部因素年龄性别体重遗传因素剂量饮食合并用药药物反应个体差异年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并用药合并症病程药物反应个体差异机制器官功能基因型遗传结构吸收-慢-快受体-缺失-丰富代谢-慢速-中等-快速-超快速排泄-缓慢-正常药物体内过程吸收药物代谢酶药物转运分布药物转运代谢药物代谢酶排泄药物转运药物反应个体差异机制...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...A/A野生型纯合子XXXA/a野生型杂合子a/a突变纯合子高活性中活性低活性单核苷酸多态性形成三种基因型和表型•0%•10%•20%•30%•40%•50%•60%•70%•80%•90%•100%基因环境因素•II糖尿病•乳腺癌•男性心肌梗死•原发性高血压病•冠心病•糖尿病•苯妥英•碳酸锂•水扬酸•异戊巴比妥•双香豆素•阿司匹林•安替匹林•保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用药物反应个体差异机制疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群基因?环境?药物不良反应基因多态性引起的药物反应差异GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人WildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450相同的剂量不同的血浆浓度基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异基因突变基因多态性转运蛋白异常代谢酶异常受体异常吸收分布排泄代谢药物效应异常血药浓度差异药动学差异药效学差异临床合理用药的药动学和药效学方面遗传多态性药动学药效学吸收(A)分布(D)代谢(M)排泄(E)受体离子通道酶免疫系统细胞因子个体化的药物治疗品种剂量用药时间给药途径疗程……PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均剂量根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量5362485845617565817991836184908610911010510810710810510702040608010012012345678910系列1系列2系列3PMIMEM%ofstandarddose三环抗忧郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药%平均剂量根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量遗传药理学为指导的个体化用药临床用药模式经验用药循证用药以遗传药理学为指导的个体化用药通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安全、有效的剂量，减少可能的不良反应。药物基因检测的临床意义为什么要检测基因型药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后，对于快代谢患者可以增加用药剂量，对于慢代谢患者可以减少用药剂量。药物代谢可以根据药物代谢基因的突变情况分为超快代谢、快代谢、中间代谢和慢代谢四种类型。检测药物代谢酶基因位点后，医师可以根据代谢类型确定用药剂量，从而提高疗效和减少不良反应。基因与质子泵抑制剂药物基因检测奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑检测基因CYP2C19*2(G＞A)/CYP2C19*3(G＞A)1.1基因型：GG/GG，快代谢药师建议：增加药物用量。1.2基因型：GG/GA，中间代谢药师建议：正常用量。1.3基因型：GG/AA，慢代谢药师建议：适当减少用量。1.4基因型：GA/GG，中间代谢药师建议：正常用量。1.5基因型：GA/GA，中间代谢药师建议：正常用量。1.6基因型：GA/AA，慢代谢药师建议：减少药物用量。1.7基因型：AA/GG，慢代谢药师建议：减少用量。1.8基因型：AA/GA，慢代谢药师建议：减少用量。1.9基因型：AA/AA，慢代谢药师建议：更换使用药物。基因与ß-受体阻滞剂基因检测ß-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。检测为2个位点（1）、药物代谢酶：CYP2D6*10，分为CC型，快代谢型，CT型：中代谢型：TT型：慢代谢型。（2）、药物作用受体：ß-受体，分为GG型：不敏感型；GC：中间敏感性；CC：敏感性。ß1受体野生纯合子高敏感性美托洛尔25mg/次，bid100%阿替洛尔50mg/次，qd100%比索洛尔5mg/次，qd100%杂合子中度敏感性美托洛尔25mg/次，bid150%阿替洛尔50mg/次，qd150%比索洛尔5mg/次，qd150%突变纯合子低敏感性美托洛尔25mg/次，bid建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，qd建议改用其他药物比索洛尔5mg/次，qd建议改用其他药物ß1受体基因突变药物计量调整项目类别检测基因相关药物检测意义高血脂用药基因检测有机阴离子转运蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1他汀类降脂药基因突变者降低总胆固醇作用显著减弱。硝酸甘油用药基因检测ALDH2硝酸甘油基因突变导致硝酸甘油难以发挥有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片当作救命之举。高血脂药物及硝酸甘油药物基因检测案例与文献分析遗传性耳聋约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最常见的基因，在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基因相关；其次为PDS基因（即大前庭导水管，在我国接近20%）和线粒体DNAA1555G突变（1%～2%）。携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%，显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。基因多态性与耳聋基因检测可以有效地判别耳聋的可能性，指导临床安全用药氯吡格雷1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡格雷的PCI患者，远期发生支架血栓密切相关。3、野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成活性代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右；杂合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发生支架血栓的风险为28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52%左右。华法林CYP2C9*3：A/C变异，AA型，野生纯合子，正常代谢，AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反应；CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药.VKORC1：A/G变异，AA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少；AG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药；GG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFRC677T基因野生型纯合子（CC型）---体内叶酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血浆hcy10µmol/L以下），人体处于健康状态。突变纯合子（TT型）---体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（血浆hcy10µmol/L以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综合症风险增高。杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变纯合子引起的一些疾病。应对措施：野生纯合子基因型：为正常基因型，人体叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求补服叶酸即可。突变纯合子基因型：为变异基因型，应在正常补服剂量的基础上增加约一倍。杂合子基因型：在正常剂量基础上增加约50%。案例分析一案例分析二文献分析PérezV,SalavertA,EspadalerJ,etal.BMCpsychiatry,2017,17(1):250.文献分析PerlisRH,MehtaR,EdwardsAM,etal.Depressionandanxiety,2018.