研究方案第一版

研究方案：1.0版，日期：2015年02月02日药物临床试验批件号：一项阿瑞匹坦对照地氯雷他定治疗由EGFR-TKI引起的中度以上瘙痒的前瞻、随机、对照、双盲临床试验方案编号：TAPE001版本号：1.0版版本日期：2015年02月02日临床研究负责人/主要研究者：张力临床研究负责单位：中山大学附属肿瘤医院申办单位：中山大学附属肿瘤医院研究方案：1.0版，日期：2015年02月02日目录1研究背景‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥12本研究拟进行的试验及研究目的‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥22.1拟进行的试验‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥22.2研究目的‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥23研究设计概述‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥44研究人群‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥44.1入选标准‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥54.2排除标准‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥54.3退出标准‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥65研究的执行‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥75.1患者的随机化‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥•75.2盲法的执行‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥•75.3用药方案‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥•75.4合并用药‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥•86研究步骤‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥86.1筛选期需收集的资料‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥86.2治疗期需收集的资料‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥97疗效评估‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥107.1主要研究目的‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥107.2次要研究目的‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥108安全性评估‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥108.1不良事件‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥108.2严重不良事件‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥129统计处理‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥149.1资料的收集和数据管理‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥149.2试验数据的统计分析‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1510伦理规范及知情同意‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1610.1研究者的责任‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1610.2伦理委员会‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1610.3知情同意‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1710.4受试者信息的保密措施‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1811研究管理‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1812附录‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥2012.1SKINDEX-16量表‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥2012.2ECOG评分表‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥2113参考文献‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥22研究方案：1.0版，日期：2015年02月02日试验方案摘要题目一项阿瑞匹坦对照地氯雷他定治疗由EGFR-TKI引起的中度以上瘙痒的前瞻、随机、对照、双盲临床试验目的1）评估阿瑞匹坦治疗由EGFR-TKI引起的中度以上瘙痒（瘙痒VAS评分≥4）的有效率（有效：瘙痒VAS评分较基线下降≥50%）。2）评估阿瑞匹坦治疗由EGFR-TKI引起的中度以上瘙痒的有效时间，安全性及患者生活质量的变化。受试人群经EGFR-TKI治疗后出现中度以上瘙痒的晚期非小细胞肺癌患者试验药物阿瑞匹坦，地氯雷他定给药方案阿瑞匹坦或地氯雷他定给药方案如下所示试验队列试验共设2个队列：队列给药方式、剂量阿瑞匹坦组阿瑞匹坦125mgd180mgd3andd5安慰剂5mgd1-28地氯雷他定组地氯雷他定5mgd1-28安慰剂125mgd180mgd3andd5每个队列65名患者，预计共入组130例。随访周期为12周。疗效指标有效率、有效时间、生活质量安全性指标不良事件和药物不良反应、实验室检查及生命体征、心电图统计分析疗效指标和安全性指标预期试验进度2016年03月至2017年03月2研究方案：1.0版，日期：2015年02月02日1.研究背景近年来针对表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）的靶向治疗药物在肿瘤治疗中发挥了重要的作用。针对EGFR的靶向药物，如单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab），小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等，在结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中被广泛运用。其中吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼等小分子酪氨酸激酶抑制(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI)在非小细胞肺癌治疗中疗效确切，已有多项大型III期临床试验验证了此类药物在非小细胞肺癌一线治疗、二线治疗及维持治疗等方面的治疗效果，其在实际临床运用中也能显著的延长患者的无疾病进展生存期、总生存期，并提高患者的生活质量。1-5在毒性方面，小分子酪氨酸激酶抑制剂与传统的细胞毒化疗药物不同，由其引起的骨髓抑制、神经毒性、呕吐等毒副反应少见。尽管如此，由其导致的皮肤损伤，食欲下降，腹泻等不良反应却较为常见，对患者的生活质量造成负面影响。尤其是皮肤损伤的发生率较高，据报道50%以上的患者会发生由此类药物引起的皮肤损伤，约有10%的患者会因为严重的皮肤损伤导致停药。1,2,4,6-8皮肤损伤的形式包括带有脓疱的痤疮样皮疹，瘙痒，皮肤干燥，裂开，毛细血管扩张，甲沟炎，毛发异常等，其中严重瘙痒的发生率可达10%左右。尽管因为瘙痒导致停药或药物减量的情况较少，但该症状对患者生活质量影响明显，特别是当其与皮肤感染、疼痛合并存在时。目前针对瘙痒的药物包括抗组胺药，糖皮质激素，米诺环素以及抗癫痫药等，但疗效并不明确，仍有大部分患者经过上述治疗后瘙痒缓解不明显。7,9-11关于由小分子酪氨酸激酶引起瘙痒的病理机制尚不完全清除。但目前已知P物质（SubstanceP）是瘙痒发生过程中的重要神经调节物质。12,13神经激肽-1受体3研究方案：1.0版，日期：2015年02月02日（Neurokinin1Receptor）属于G蛋白偶联受体，定位于炎症细胞，中枢及外周神经系统，主要被P物质激活。经P物质激活后，神经激肽1受体能够介导肥大细胞脱颗粒，释放出致痒原(pruritogen)，导致瘙痒的发生。阿瑞匹坦（Aprepitant）是口服的神经激肽1受体阻滞剂，其能够通过与神经激肽-1受体结合，从而阻滞P物质与其结合。14,15阿瑞匹坦已经于2003年被美国FDA批准上市，用于抑制化疗药物导致的急性及延迟性呕吐。由于其具有阻滞P物质与神经激肽1受体结合，从而抑制肥大细胞脱颗粒的作用，已有多项探索性研究评估阿瑞匹坦在治疗瘙痒方面的作用。16-19其中1项临床试验共纳入了45名由EGFR靶向药物引起重度瘙痒的患者（其中包含12名使用吉非替尼或厄洛替尼的患者），在经过1周的阿瑞匹坦治疗后瘙痒明显缓解。19目前对于小分子酪氨酸激酶引起瘙痒尚无标准治疗。地氯雷他定是非镇静性的长效三环类抗组胺药，其对于荨麻疹及尿毒症等疾病引起的瘙痒具有一定的疗效。20-23指南也提出对于使用小分子酪氨酸激酶引起瘙痒的患者可以试用抗组胺药物进行治疗。7同时，抗组胺药物也是国内医疗工作者针对这类患者最常使用的药物。目前尚缺乏大型的随机对照临床试验来验证阿瑞匹坦在治疗由小分子酪氨酸激酶引起的瘙痒的作用。因此，通过地氯雷他定作为的对照、随机、双盲临床试验来研究阿瑞匹坦对于EGFR小分子酪氨酸激酶所致瘙痒的治疗作用具有重要的临床意义。2.拟进行的试验及研究目的2.1拟进行的试验一项阿瑞匹坦对照地氯雷他定治疗由EGFR-TKI引起的中度以上瘙痒的随机、对照、双盲临床试验。2.2研究目的4研究方案：1.0版，日期：2015年02月02日1）主要研究目的：比较经治疗1周后，阿瑞匹坦和地氯雷他定治疗由EGFR-TKI引起的中度以上瘙痒的有效率的差异（瘙痒VAS评分较基线下降≥50%为有效）。2）次要研究目的：评估其他随访时间点阿瑞匹坦和地氯雷他定治疗由EGFR-TKI引起的中度以上瘙痒的有效率，以及阿瑞匹坦和地氯雷他定治疗由EGFR-TKI引起的瘙痒的有效时间，安全性及患者生活质量的变化。3.研究设计概述本试验将比较阿瑞匹坦和地氯雷他定治疗由EGFR-TKI引起的中度以上瘙痒的有效率，有效时间，安全性及患者生活质量的变化。本试验将采用分层随机的方法，按1：1的比例将入组患者分入阿瑞匹坦组与地氯雷他定组。在接受阿瑞匹坦或地氯雷他定治疗前3天内，接受治疗1周后（day1+7天，窗口期为±1天），以及此后每周直至接受治疗后4周（窗口期为±3天），接受瘙痒视觉模拟评分法(VisualAnalogueScale，VAS)评估（0：无瘙痒；1-3：轻度瘙痒；4-6中度瘙痒；7-10：重度瘙痒）。在接受阿瑞匹坦或地氯雷他定治疗前3天内，接受治疗1周后（day1+7天，窗口期±1天）及4周后（窗口期±3天）接受SKINDEX-16量表评估（见附件1）。根据NCI-CTCAEV4.03标准，对阿瑞匹坦及地氯雷他定治疗组的安全性进行评估。如经治疗4周后无效，则将在接受完上述评估后揭盲，并由研究者决定后续治疗。如经治疗4周后有效，则继续接受每周一次的VAS评估，直至瘙痒复发或至12周，并于瘙痒复发时或12周时接受SKINDEX-16量表评估（窗口期±3天）。4.研究人群5研究方案：1.0版，日期：2015年02月02日符合入/排标准的130例接受EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者将入选本研究。4.1入选标准1)经病理明确诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。2)携带EGFR基因敏感突变。3)接受EGFR-TKI治疗。4)年龄≥18周岁。5)ECOG体力状态0-2分。6)首次出现中度以上的瘙痒（VAS评分≥4分）。7)预计生存期3个月以上。8)能够经口摄入药物。9)育龄期妇女必须在入组前7天内进行妊娠试验（血液或尿液），且结果为阴性，并且愿意采取适当的方法避孕；对于男性，须同意采取适当方式避孕，或已经手术绝育。10)患者（或他们的法定代理人/监护人）已签署知情同意书，表示他们已充分理解了本研究的相关信息，并自愿参加本研究，自愿遵守研究规定。4.2排除标准具有下述排除标准中任何一项的患者不能入选本试验：1)在开始试验用药前4周内使用过系统性NK-1受体抑制剂，抗组胺药物，抗生素，皮质激素，抗癫痫药物，免疫抑制剂（如环孢素A）等可能对试验结果造成影响的药物，或在开始试验用药前2周内局部使用过含上述药物成分的制剂。2)存在皮肤感染、慢性皮炎、或系统性红斑狼疮、淋巴瘤皮肤侵犯等非EGFR-TKI引起的皮肤损伤。6研究方案：1.0版，日期：2015年02月02日3)血浆胆红素1.5倍正常上限。4)如果无肝转移，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限(ULN)2.5倍。如有肝转移，大于ULN5倍。5)血清肌酐＞2mg/dl。6)任何尚未消除的达到或超过CTCAE2级的既往抗癌治疗引起的毒性反应，但周围神经毒性除外。7)已被诊断为中枢神经系统（CNS）转移或脊髓压迫的患者。但如果临床状态稳定且停止激素