血脂异常及药物治疗现状

血脂异常及药物治疗现状青岛大学医学院附属心血管病医院范洪亮教授血脂异常是血中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）超过正常范围及（或）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低下。高脂血症是指TC或（和）LDL-C或（和）TG增高。血脂异常在动脉粥样硬化（AS）的发生发展及其引起的心血管事件（CVE）中起非常重要的作用。高TC血症，特别是LDL-C增高，是发生CHD的最重要的危险因素。流行病学资料显示，芬兰TC最高，CHD发病率也最高，日本TC最低，CHD发病率也最低。冠心病一级预防（对无CHD的人群预防CHD）干预研究。著名的Framingham研究证明，TC下降1%，CVE减少2%。WOSCOPS研究（西苏格兰冠心病预防研究），是一项大规模、随机、双盲、多中心冠心病一级预防研究，入选6595例，男性，年龄45-64岁，无冠心病（含MI史）病史。TC7.0mmol/L，LDL-C4~6mmol/L。普伐他汀40mg/d安慰剂。平均随访4.9年，主要终点为非致死性心梗或冠心病死亡。结果，治疗组TC降低20%，LDL-C降低了26%，HDL-C升高了5%。治疗组非致死性心梗减少了31%（P0.001），完心病死亡虽减少了28%，但总统计学意义（P=0.13），所有心血管原因的死亡率减少了32%（P=0.033），总死亡率减少22%（P=0.051）。AFCAPS/TEXCAPS研究（美国空军得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究）是一项随机、双盲、大规模多中心冠心病一级预防研究。入选病人6605例（男5608例，女997例），治疗组用洛伐他汀20—40mg/d，与安慰剂比较。结果：降低LDL-C25%，TC18%，TG15%，HDL-C升高6%。同时可减少急性冠状动脉事件37%，减少血管重建术33%，减少不稳定心绞痛32%，减少致死/非致死性心梗40%。冠心病二级预防干预研究（有CHD预防再发生冠心病事件如心肌梗死、冠心病死亡等）北欧辛代他汀生存研究（简称4S）：1994年发表的4S研究是第一个里程碑式的冠心病二级预防随机双盲多中心研究。研究目的是评估冠心病病人（有心梗史或心绞痛史）伴高胆固醇血症（TC5.5—8.0mmol/L），用辛伐他汀治疗，能否降低总死亡率和主要冠心病事件）。入选4444例冠心病人，平均随访5.4年。结果：非致死性心梗减少37%，冠心病死亡减少42%，所有心血管病死亡减少35%，总死亡率减少30%，差异非常显著。本研究第一次证明了用他汀类降低过高的胆固醇可大幅度降低冠心病人的总死亡率和冠心病死亡率。从而证明冠心病事件是可以预防的。CARE研究CARE研究也是一项随机、双盲、安慰剂对照的冠心病二级预防研究。入选4159例有心梗史的冠心病人，评价血胆固醇接近正常者（TC5.4mmol/L，LDL-C3.0—4.5mmol/L，TC/HDL5），用普伐他汀治疗是否能降低致死性冠心病事件和非致死性心梗发生率。随防5年，结果：冠心病死亡和非致死性心梗下降了24%，CABG减少了26%，PTCA减少了23%。本研究的价值在于，它证明了：①冠心病人即使总胆固醇水平在“正常”范围，仍可从降脂治疗获益。②从二级预防角度看，冠心病人可能需要将LDL-C降至更低。LIPID研究LIPID研究是迄今为止最大规模的一项随机、双盲、多中心冠心病二级预防研究，入选病人9014例，均有MI或不稳定的心绞痛病史，TC水平4—7mmol/L。范围较宽。普伐他汀40mg/d或安慰剂治疗，随访至少5年。结果：主要终点冠心病死亡或非致死性心梗减少了24%，CABG减少了22%，新发生的不稳定心绞痛减少了12%，脑猝中减少了19%，由于治疗组获益证据非常明显，提前终止研究。在上述3万多人群的一级和二级长期预防研究中降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率有显著影响。按HEBERT等，1997年分析他汀类使LDL-C下降30%，非致死性和致死性冠心病下降33%，脑卒中下降29%，心血管疾病死亡率下降28%，总死亡率下降22%。这些试验充分证明了降低TC及LDL-C对降低死亡率及心血管事件的重要性。从冠状动脉粥样斑块回缩的多项试验如多中心抗粥样瘤研究（MAAS，1994年），普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化的多中心定量冠状动脉造影试验（PIAC-I，1993年），他汀类药物斑块消退评估研究（REGRESS，1995年）和监测动脉粥样硬化消退研究（MARS，1993年）等都证明降脂治疗可使一部分冠状动脉粥样斑块进展减慢或回缩。从上述临床流行病学一级及二级冠心病预防及冠脉病变回缩等大量资料已无可争辩地证实TC（或）LDL-C的升高是冠心病最重要独立危险因素之一，而各种治疗干预，特别是他汀类对降低TC或LDL-C，对降低冠心病患病率，病死率及粥样斑块的回缩具有肯定的疗效。血浆TG水平与AS及CHD的关系一直有争议。直到近1-2年才有改变。1998年Austin等从流行病学及多项研究荟萃分析进一步肯定TG升高为冠心病一项独立危险因素。近年提出所谓致动脉粥样硬化脂蛋白表型（ALP）的新观点。认为富含TG的脂蛋白（TRL）与富含胆固醇的脂蛋白（CRL）之间通过脂质交换机制达到平衡。LDL-C为致动脉粥样硬化最强脂蛋白。LDL-C分为三个亚型，其中LDL-C3即称为SLDL，有高度的致动脉粥样硬化作用。通过脂质交换机制，LDL-C大小及分型比例受TG水平的控制。当TG增高时，LDL-C亚型分布，SLDL增加而且HDL-C也减少，形成人高TG，HDL-C低下及SLDL的三联征（即ALP），ALP具有极强的致AS性能。HDL-C具有逆转运胆固醇的作用，即将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏，经相应的受体途径进行分解代谢。美国Framingham心脏研究发现冠心病的相对危险性在LDL-C水平固定情况下,随着HDL-C水平的下降冠心病危险性增加,HDL-C水平增加冠心病危险性下降。据一项前瞻性心血管疾病研究报道，4407例男性患者，年龄40—65岁，根据HDL-C水平评估冠心病危险性，发现HDL-C水平小于0.9mmol/L（35mg/d1），6年中每1000人心血管事件发生110例，而HDL-C1.4mmol/L(55mg/d1)时只有21例。美国退伍军人的临床研究（VA-HIT）为迄今唯一的以干预HDL-C低下为目标的冠心病二级预防试验，2531例患者随机分为服吉非罗齐（贝特类调脂药）及安慰剂，观察5年，结果LDL-C无明显变化，吉非罗齐组HDL-C上升7.5%，TG下降24.5%，冠心病死亡率及心肌梗死下降22%，有明显统计学意义。从而初步奠定了HDL-C升高对防治冠心病的重要意义。临床上血脂异常可分为4种类型1高胆固醇血症，相当于高脂蛋白血症分型中的ⅡA亚型。2高甘油三酯血症：相当于Ⅳ型。3混合型高脂血症：相当于ⅡB型。4低高密度脂蛋白血症。按原因可分为：1原发性高脂血症（或血脂异常）：即未找到系统性疾病引起血脂异常，往往由于遗传因素或后天环境因素，生活方式不良所致原发性高脂血症，临床最为多见。2继发性高脂血症（或血脂异常）：是指继发于系统性疾病的，如：糖尿病、甲状腺功能低下、肾病综合征等。凡有血脂异常的人，从预防冠心病的观点看，都需要调脂（降脂），如一级预防。已有冠心病及其他动脉粥样硬化的患者应该是调脂的重点对象。如二级预防。最近发表的AVERT试验：入选341例无症状或轻度慢性稳定性心绞痛患者随机分为PTCA加一般调脂治疗和服阿伐他汀强化降脂治疗使LDL-C达到2.08mmol/L（80mg/d1），18个月后可见冠状动脉缺血事件的发生率在强化降脂治疗组较PTCA组危险减少36%，而且出现首次缺血事件的时间明显延迟，从而使以阿伐他汀为代表的他汀类对低危患者防治冠心病心肌缺血的挑战PTCA获得成功。（本研究缺血事件指包括：心脏死亡、心脏停博、非致死性心梗、脑卒中、PTCA及CABG。AVERT试验也表明，PTCA或其他介入治疗及CABG术后的患者也要进行调脂治疗。高危心血管人群：糖尿病患者合并血脂异常，早发冠心病家族史者，妇女更年期后并发血脂异常者。调脂（降脂）的目标水平冠心病的一级预防及二级预防，调脂的目标水平不同，我国《血脂异常防治建议》规定：1）无动脉粥样硬化疾病，也无冠心病危险因子者：TC5.72mmol/L(220mg/d1),TG1.7mmol/L(150mg/d1),LDL-C3.64mmol/L(140mg/d1)。2）无动脉粥样硬化疾病，但有冠心病危险因子者：TC5.2mol/L(200mg/d1),TG1.7mmol/L(150mg/d1),LDL-C3.12mmol/L(120mg/d1)。3）有动脉粥样硬化性疾病或冠心病者,属于冠心病二级预防：TC4.68mmol/L(180mg/d1),TG1.7mmol/L(150mg/d1),LDL-C2.60mmol/L(100mg/d1)。HDL-C目标值是越高越好，一般认为至少应40mg/d1，TG暂定为1.70mmol/L(150mg/d1)对于冠心病患者二级预防目前国际上对规定LDL-C目标值为2.60mmol/L(100mg/d1),尚在探索最佳水平。有一些研究如POST-CABG及强化降脂治疗与PTCA术对稳定性冠心病疗效比较(AVERT)研究，认为LDL-C低于2.6mmol/L(100mg/d1),如达到2.08mmol/L(80mg/d1)，冠脉事件减少更多。LDL-C对冠心病的最佳目标值是多少，国际上大规模试验如治疗达新的目标水平（TNT）等正在进行中。对我国来说，当前首要的任务是强化调脂治疗达“建议”的目标水平。根据1999年国内京、沪、穗三大城京17家三甲医院1000例心血管、内分泌及神经科患者需要降脂治疗，但达标值只有10%，其中心血管内科冠心病患者只有5.1%，所以需要大力呼吁积极强化降脂治疗，使冠心病患者进一步减少冠心病事件。血脂异常何时开始药物治疗血脂异常的治疗包括非药物治疗及药物治疗。不论是冠心病的一级预防或二级预防都需要非药物治疗何时开始药物治疗要视患者发生冠心病或冠心病事件的危险程度及其基础血脂异常的水平。一级预防，按国内建议：无冠心病危险因子：TC6.24mmol/L(240mg/d1),LDL-C4.16mmol/L(160mg/d1)；有冠心病危险因子：TC5.72mmol/L(220mg/d1),LDL-C3.64mmol/L(140mg/d1)。对于冠心病二级预防，药物治疗应何时开始？前述的几项里程碑式大型临床试验如4S、CARE及LIPID都是在心梗（MI）或不稳定心绞痛（UA）3—6个月后开始用他汀类调脂药的。由于MI及UA患者，80%以上都由于冠状动脉内粥样斑块不稳定，发生斑块破裂致血栓阻塞血管所引起的急性冠状动脉综合征（ACS），而他汀类药物已证实不仅降脂而且具有稳定斑块，迅速改善血管内皮功能，消除炎症等所谓非调脂作用。因此当前主张在ACS患者中越早用调脂药物越好。调脂药物的种类很多，西药及中药都有不少品种，临床试验证实较为有用的西药有4大类：1）HMG-COA还原酶抑制剂，即他汀类。其作用机理是抑制体内胆固醇合成酶即HMG-COA还原酶，从而限制胆固醇合成，并能增加肝脏LDL受体合成。LDL受体加速合成，数量增加，活性增强，可以加速血中LDL及VLDL残粒的清除，而使TC、LDL-C及TG水平下降。现有6种他汀类，即洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀及西伐他汀，还有以洛伐他汀为主要成分的血脂康。他汀类一般常用剂量可使LDL-C降低10%--60%，TG降低10%--50%，HDL-C升高5—10%。但要注意，如果大剂量应用可使少数病人肝转氨酶升高，引起肌痛及肌炎。若与贝特类合用需特别小心，以防肌炎及横纹肌溶解发生急性肾功能衰竭。2）贝特类（贝丁酸类）：其作用机理是激活过氧化酶体激活型增殖体受体（PPAR）增强脂蛋白酶的作用，使血中富含T