973计划项目申请书(3)

12六、课题设置本项目的课题设置分为有机的八个部分，分别研究环境因素及代谢紊乱在AS发生中的作用及其机制、血管氧化应激和慢性炎症与AS、AS斑块不稳定性和血栓形成的机制、心血管疾病中血管重构的细胞及分子机制、中国人易患心脑血管意外的遗传和分子基础、心肌梗死与心肌保护、小分子生物活性物质在重大血管性疾病发病中的作用以及AS病变的免疫学机制和开发防治AS病变药物，各个课题在研究中各有侧重，但在深入揭示AS重大血管疾病复杂机理，理解疾病复杂进程中又互相联系，互相促进，并对于研究成果的转化，最终为国人心血管疾病的防治提出综合而全面的信息与指导。课题一：环境因素及代谢紊乱在动脉粥样硬化发生中的作用及其机制负责人：刘德培56岁，中国工程院院士，研究员，博士生导师，中国医学科学院基础医学研究所学术骨干：汪道文51岁，博士生导师，华中科技大学同济医学院刘国庆51岁，长江特聘教授博士生导师，北京大学医学部研究目标：确定1-2个参与血管损伤性疾病的代谢调控分子，阐明其作用机理，为作为疾病预防和干预提供基础研究的证据。紧密联系临床，确定影响我国心脑血管疾病发病的内外环境因素中的关键危险因素，为制定适合我国国情的针对AS及其并发症的早期预警和干预策略及防治方案提供科学依据。发表SCI论文，总IF100,其中IF3.0的论文20篇以上，IF5.0的论文5-10篇，同时努力培养优秀中青年人才，申报部委级及国家科技成果奖。研究内容：本课题组研究以基因调控网络的背景为基础，利用基因组学和蛋白组学的方法，以脂类代谢相关蛋白的表达调控为切入点，首先捕获参与调节脂类代谢相关蛋白的重要调控因子，主要集中于FXR、SREBP、FOXO等家族成员，分析因子间的相互作用，构建其作用模式的小网络，进而阐明高脂饮食和能量限制对代谢调控网络的作用及其机制。筛选到的与AS等重大血管性疾病相关的不同代谢系统中的重要调控因子，建立组织特异的转基因和基因敲除的小鼠模型，观察对AS发生发展的影响，探索饮食因素调节脂类代谢的机理，并进一步扩展到其他物质代谢和能量代谢。继续深入研究血脂代谢在AS等重大血管疾病发病中的作用及机理，充分利用已建立的LDL缺失极度高甘油三酯血症小鼠模型研究极度高甘油三酯血症是否具有促进AS的作用，并阐明在什么条件下才会表现出致AS性，发现能够阻断促进AS参与因素的措施和方式。深入了解ApoAI、ApoAV分子突变体结构和功能的特性及其对延缓斑块形成和消退的作用及机理。利用组织特异性转基因小鼠模型，深入研究花生四烯酸、细胞色素P450表氧化酶系统对抗血管损伤和粥样斑块形成、促进心肌再生、对抗高血压等的作用及其机制。预算经费：360万（12％）课题二：血管氧化应激和慢性炎症与动脉粥样硬化机制研究负责人一：王宪51岁，长江特聘教授，博士生导师，北京大学第三医院血管医学研究所负责人二：朱毅46岁，教授，博士生导师，北京大学医学部生理学与病理生理学系3学术骨干：顾军51岁，教授，博士生导师，北京大学生命科学院高远生52岁，教授，博士生导师，北京大学医学部生理学与病理生理学系研究目标：利用培养人血管细胞和免疫细胞、及AS和血管再狭窄等动物模型，组织特异性基因敲除小鼠模型等，运用基因组学、蛋白质组学和血管功能基因组学等手段，针对血管细胞和免疫细胞在氧化应激和慢性炎症状态下活性氧的产生、基因表达及蛋白质功能等异常进行深入研究，以期寻找早期AS血管病变相关基因、信号分子和信号传导通路，并在分子和细胞水平为阐明早期AS血管病变机制提供理论基础。发表SCI论文，总IF120,IF3.0的论文30篇以上，其中IF5.0的论文5-10篇。研究内容：探讨在血管细胞和免疫细胞中氧化应激和慢性炎症状态下活性氧产生的机制。以氧化和抗氧化的NADPH氧化酶和硫氧环蛋白还原酶（TrxR）以及其相互作用为重点，探讨氧化与抗氧化在慢性炎症免疫机制引起的早期AS及其并发症发生、发展中的作用。研究血管内皮紊乱的分子机制及其在早期AS发病中的作用。确定RIG-I等特异性炎症反应性转录因子在血管和免疫细胞中调控炎性因子的关键作用及其机制。预算经费：480万（16％）课题三：动脉粥样硬化斑块不稳定性和血栓形成的机制负责人一：张运53岁，中国工程院院士，教授，博士生导师，山东大学负责人二：葛均波43岁，教授，博士生导师，复旦大学学术骨干：陈哲宇32岁，教授，博士生导师，山东大学邹云增46岁，长江学者特聘教授，博士生导师，复旦大学研究目标：建立具有我国特色的斑块稳定性和血栓形成的基础研究体系，围绕内皮功能、炎症免疫、血小板活化和应力-应变四个方面，提出稳定斑块的新理论、新观点。阐明稳定和不稳定斑块中血管内皮细胞增殖、分化和凋亡的分子和细胞机制。明确参与巨噬细胞趋化及活化过程的新的关键趋化因子和不稳定斑块中炎症的网络调节机制；揭示炎症引起血小板活化的信号转导机制，明确干预血小板活化的关键和有效靶点。研制血管弹性图定量分析软件系统以建立预测不稳定斑块破裂危险性的新方法。每年在SCIIF3.0的杂志发表8-10篇论文。研究内容：利用不稳定斑块动物模型，通过光学相干断层显像（OCT）体内检测技术和病理学体外检测技术测量研究不稳定斑块的发生机制；通过转基因小鼠观察BDNF及BDNFVal66Met变异在不稳定斑块形成和破裂中所起的作用及机制；寻找参与斑块破裂的免疫相关基因，寻找激活DCs免疫功能的AS特异性抗原，利用flt3L-/-apoE-/-、cathepsinS-/-apoE-/-小鼠观察AS程度和斑块性质，明确干预血小板活化的关键和有效靶点；建立斑块的应力-应变关系，建立检测斑块上游和下游两端炎症因子和凝血因子浓度梯度的高精度技术，应用高通量蛋白质组学技术分离和鉴定血清中与不稳定斑块相关的特异性蛋白质，综合数学、生物力学、影像学和血液生化学等指标最终形成预测不稳定斑块破裂危险性的新方法。预算经费：405万（13.5％）课题四：心血管疾病中血管重构的细胞及分子机制负责人一：高平进52岁，教授，博士生导师，上海市高血压研究所4负责人二：祝之明43岁，教授，博士生导师，第三军医大学学术骨干：朱依纯42岁，教授，博士生导师，上海复旦大学医学院刘道燕43岁，副教授，第三军医大学高血压代谢病中心研究目标：本项目旨在以血管外膜及其周围脂肪为研究重点，从基因-蛋白-细胞-器官-整体多层次的角度，系统阐明心血管疾病中的血管重构的规律及其细胞分子机制。识别血管外膜细胞产生的血管活性因子，初步阐明血管疾病中微血管新生的调控机制，及动脉压力感受性反射功能在AS形成和发展中的作用。寻找出1个防治血管重构的新靶点。阐明脂肪病变将作为一个致动脉粥样血管病变的重要致病因素，揭示脂肪病变致血管损害的规律及其调控血管功能的细胞分子机制，为防治血管疾病的新靶点和新策略提供科学理论依据。发表IF3.0的论文20篇以上，其中IF5.0的论文5-8篇。研究内容：识别血管外膜细胞及其周围脂肪细胞的衍生因子，炎症因子及离子通道，研究其调节血管结构与功能的关键靶分子的作用及信号通路串话。探讨NAD(P)H氧化酶的亚单位结构及其相互作用；进行血管各层细胞的分子网络机制分析；并研究血管疾病中微血管新生的调控机制，及动脉压力感受性反射功能在AS形成和发展中的作用。同时结合临床，选择代谢综合征病人（动物模型）为研究对象，分析其血管及其周围脂肪组织的病理变化特征，研究腹内脂肪和血管周围脂肪与血管重构的关系及其细胞分子机制，并以血管损伤等疾病动物模型进行干预血管重构的新靶点和新策略研究。预算经费：270万（9％）课题五：中国人易患心脑血管意外的遗传和分子基础负责人一：惠汝太54岁，教授，博士生导师，中国医学科学院心血管病研究所负责人二：顾东风48岁，教授，博士生导师，中国医学科学院心血管病研究所学术骨干：张伟丽30岁，副研，中国医学科学院阜外心血管病医院李汇华39岁，教授，博士生导师，中国医学科学院基础所研究目标：找到具有自主知识产权的心血管意外预警指标2～3个，促进斑块稳定，抑制斑块破裂因素；根据我们上一个973项目的人群归因分析，这些遗传危险因素在人群中造成9％左右心（脑）血管意外。通过机制探讨，确定2个预防心血管事件的药物或饮食干预的靶点（VKORC1,IC53,5-LO，5-脂氧合酶激活蛋白）推向临床；在国际重要学术期刊上发表论文，总影响因子≥100，其中＞10的期刊上发表2～3篇创新性论文。创立分子遗传流行病新学科，培养造就一支中国分子遗传流行病学科队伍。研究内容：重点研究VKORC1基因变异及VEGFR-2基因变异与国人心脑血管意外的相关性，证实这些危险等位基因是否会增加心血管意外的发生，并探讨引起血管意外的机制。研究调控血管发育的基因网络（PDGF-D及其受体，Angiopoietins及其受体）的遗传多态与心脑血管病的相关性。探讨炎症有关的心血管意外事件的遗传危险因素。预算经费：450万（15％）课题六：心肌梗死与心肌保护负责人：张幼怡50岁，教授，博士生导师，北京大学第三医院学术骨干：韩启德60岁，教授，中国科学院院士，北京大学心血管研究所5辛洪波46岁，教授，博士生导师，四川大学心血管疾病实验室曹济民48岁，教授，博士生导师，中国医学科学院基础所研究目标：以交感神经与体液因子的分子调控机制为切入点，将系统生物学和系统医学的理论和方法引入心血管疾病的基础研究，结合经典的生物学研究手段，重点研究AS的并发症－心脏重构，阐述心脏重构的信号转导调控网络。从理论上为心脏重构的诊断和防治提供新思路和新途径，建立起有关心血管疾病发病的生物活性物质的调节和整合机制的新理论。在方法学上探索系统和整合研究心血管疾病的研究模式，建立有特色的心血管研究技术平台。培养硕士生、博士生30人，培养和吸引年轻优秀学科带头人10人。研究成果在SCI刊物上发表IF3.0的学术论文15篇以上，其中IF10的论文3－5篇。研究内容：主要围绕心脏神经重构和心肌重构的分子机制及其整合效应进行研究，比较全面、真实的反映心脏重构的调控规律，并在整合研究的方法学上进行探索。探讨缺血性心脏病自主神经重构诱发心律失常的机制，观察在心肌梗死后芽生的心交感神经末梢的生物学行为；研究心交感神经芽生对心肌细胞离子流和电活动的影响及其分子机制；研究生物钟在缺血性心脏病发病中的作用及其机制；研究心脏肾上腺素受体及其信号分子在心脏重构中的作用和调控机制在整体和细胞水平，对肾上腺素受体引起心肌重构的非经典信号转导通路及其网络调控进行全面而系统的研究，阐明心肌细胞-肾上腺素受体及β-肾上腺素受体在介导细胞凋亡和肥大过程中的信号转导途径及其调控网络；认识肾上腺素受体不同亚型的共性和个性及其在心血管重大疾病发生发展中所起的作用和机制；研究炎症反应在心脏重构中的作用和调控机制，交感神经系统对心脏自分泌/旁分泌炎症因子的调控机制,以阐明交感神经系统致心脏重构的炎症机制。进行AS心脏病的神经－体液调控网络初级研究，围绕复杂系统自组织的特性，进行有限层次的“有限还原和有效综合”，从“相互作用－网络－功能的角度探索和揭示心脏重构的信号转导调控网络的本质性规律。预算经费：300万（10％）课题七：小分子生物活性物质在血管损伤性疾病发病中的作用研究负责人一：杜军保45岁，教授，博士生导师，北京大学医学部负责人二：袁文俊65岁，教授，博士生导师，上海第二军医大学学术骨干：齐永芬42岁，副教授，硕士生导师，北京大学医学部秦永文54岁，教授，博士生导师，上海第二军医大学研究目标：以心血管结构重构和心血管舒缩功能障碍为研究靶点，以小分子心血管活性物质各初级简单家系（心血管活性多肽前体代谢家系、单氨基酸代谢家系及气体信号分子家系）为切入点，研究这些初级简单家系内及家系间的整合调节在血管损伤性疾病发病中的调节模式及其意义，以期从机体自稳态“平衡/失衡”的角度深入阐明血管损伤性疾病的发病机制理论，从恢复机体自稳态平衡的角度提出内源性保护的新治疗模式。发表IF3.0的SCI论文25篇以上。研究内容：在高血压、AS、血管钙化