新型抗血小板药物临床运用

1新型抗血小板药物的临床运用2Vivienne个人读书笔记血栓形成过程：血小板粘附——血小板激活——血小板聚集FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.3Vivienne个人读书笔记新型抗血小板药物的治疗靶点FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.4Vivienne个人读书笔记常见抗血小板药物的分类抑制血小板花生四烯酸代谢药•环氧化酶抑制剂—阿司匹林影响环核苷酸代谢药•磷酸二酯酶抑制剂--双嘧达莫、西洛他唑作用于血小板膜特异激动剂和受体的药物•血小板糖蛋白复合物IIb/IIIa受体拮抗剂：替罗非班•P2Y12受体拮抗剂：氯吡格雷，普拉格雷，替格瑞洛•蛋白酶激活受体1拮抗剂：Vorapaxar5Vivienne个人读书笔记•普拉格雷•替格瑞洛•坎格瑞洛•ElinogrelP2Y12受体拮抗剂•Vorapaxar蛋白酶激活受体1拮抗剂6Vivienne个人读书笔记不同P2Y12受体拮抗剂的药理特性6FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.特性氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛ElinogrelP2Y12受体结合可逆性不可逆不可逆可逆可逆可逆给药方式口服口服口服静脉静脉和口服给药频率每日一次每日一次每日两次静脉推注+输注静脉推注+口服每日两次前体药物是是否否否起效时间2-8h30min-4h30min-4h2min15min失活时间7-10天7-10天3-5天30-60min静脉50min口服12h与CYP靶向药物相互作用CYP2C19无CYP3A4/5无无适应症ACS,卒中，PAD行PCI的ACS所有ACSIII期研究未批准II期研究未批准7Vivienne个人读书笔记P2Y12受体拮抗剂的演化7不可逆性：噻吩并吡啶类第一代：噻氯匹定第二代：氯吡格雷第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOOUenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.[Epubaheadofprint]可逆性：非噻吩并吡啶类坎格雷洛Elinogrel替格瑞洛FDA2015II期研究阶段20118Vivienne个人读书笔记新型P2Y12受体拮抗剂作用机制直接起效：不经过代谢直接结合替格瑞洛坎格瑞洛前体药物：需要经过肝酶代谢为活性药物氯吡格雷普拉格雷FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.9Vivienne个人读书笔记•普拉格雷•替格瑞洛•坎格瑞洛•ElinogrelP2Y12受体拮抗剂•Vorapaxar蛋白酶激活受体1拮抗剂10Vivienne个人读书笔记普拉格雷：新型噻吩并吡啶类P2Y12拮抗剂10氯吡格雷需要2步代谢普拉格雷仅需1步代谢，起效更快11Vivienne个人读书笔记ACS(STEMI或UA/NSTEMI)并计划实施的PCI双盲阿司匹林N=13,608中到高危UA或者NSTEMI患者10074例STEMI患者3534例普拉格雷负荷剂量60mg10mg/d维持1年氯吡格雷负荷剂量300mg75mg/d维持1年中位治疗时间12个月主要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中次要终点：支架内血栓心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血:2001TRITONTIMI-38ACS患者中比较普拉格雷和氯吡格雷ACS患者PCI术后心血管死亡及再发心梗的时间及临床特点观察研究12Vivienne个人读书笔记普拉格雷显著降低主要疗效终点发生率，同时增加非CABG相关TIMI主要出血终点事件发生率（%）主要疗效终点关键安全性终点•主要疗效终点：CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中复合终点•关键安全性终点：非CABG相关TIMI主要出血WiviottSDetal.NEnglJMed2007;357:2001-1513Vivienne个人读书笔记普拉格雷(%)氯吡格雷l(%)HazardRatioforPrasugrel(95%CI)p-valueN=6813N=6795CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke643（9.9）781（12.1）0.81(0.73-0.90)0.001CVdeath133(2.1)150(2.4)0.89(0.70-1.12)0.31NonfatalMI475(7.3)620(9.5)0.76(0.67-0.85)0.001NonfatalStroke61(1.0)60(1.0)1.02(0.71-1.45)0.93MajorEfficacyendpointsintheoverallcohortat15MonthsTRITON–TIMI38研究的疗效终点WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.普拉格雷组与氯吡格雷组相比，显著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死性脑卒中的复合终点；但心血管死亡率和非致死性卒中两组间无明显差异。14Vivienne个人读书笔记Endpoint普拉格雷氯吡格雷Hazardratio(95%CI)PvalueN(%)NonCABG-relatedTIMIMajorbleeding146(2.4)111(1.8)1.32(1.03-1.68)0.03Life-threatening85(1.4)56(0.9)1.52(1.08-2.13)0.01Fatala21(0.4)5(0.1)4.19(1.58-11.11)0.002Nonfatal64(1.1)51(0.9)1.25(0.87-1.81)0.23Intracranial19(0.3)17(0.3)1.12(0.58-2.15)0.74MajororMinorTIMIbleeding303(5.0)231(3.8)1.31.(1.11-1.56)0.002Bleedingrequiringtransfusion244(4.0)182(3.0)1.34(1.11-1.63)0.001CABG-relatedTIMIMajorbleeding24(13.4)6(3.2)4.73(1.90-11.82)0.001WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.TRITON–TIMI38研究的安全性终点普拉格雷显著增加出血风险15Vivienne个人读书笔记普拉格雷目前循证证据和运用普拉格雷较氯吡格雷获益明显：•STEMI患者，糖尿病患者，反复缺血事件的人群普拉格雷治疗中不受到影响的因素：CYP基因多态性或者PPI联用的影响试验入组人群治疗组主要终点结果TRITON-TIMI3813608例进行PCI的ACS患者阿司匹林+普拉格雷VS阿司匹林+氯吡格雷14.5个月内心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中9.9%VS12.1%HR=0.81(0.73-0.90)P0.001TRILOGY-ACS9326例药物治疗的NSTE-ACS患者阿司匹林+普拉格雷VS阿司匹林+氯吡格雷17个月内小于75岁患者的心血管死亡、心梗或者卒中13.9%VS16.0%HR=0.91(0.79-1.05)P=0.21ACCOAST4033例预备进行血管造影的NSTEMI患者普拉格雷30mg预处理VS安慰剂7天内心血管死亡、心梗、卒中、GPIIb/IIIa阻滞剂的未使用或紧急血运重建或血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（GPI）救助治疗10.0%VS9.8%HR=1.02(0.84-1.25)P=0.81普拉格雷较氯吡格雷获益不明显：老年（年龄≥75岁），低体重（60KG），普拉格雷较之氯吡格雷无益甚至有害有卒中或者TIA病史FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.16Vivienne个人读书笔记普拉格雷目前循证证据和运用•普拉格雷（60mg负荷，10mg维持剂量）的适应症为接受PCI的ACS。除非接受急诊PCI的STEMI患者，其余情况仅冠脉解剖结构明确后使用。•普拉格雷不推荐在未进行侵入性治疗的ACS患者中，不推荐用于接受PCI的稳定性冠心病患者。•普拉格雷的禁忌症是有卒中病史或TIA病史，出血高危人群。•大于75岁的患者，不推荐使用普拉格雷，除非高危ACS。•欧洲药物协会推荐5mg剂量。FDA推荐标准10mg剂量。但两个协会均推荐在低体重（60KG）人群减量到5mg。•接受氯吡格雷预处理患者可以替换为普拉格雷，可提高血小板抑制率。通常使用60mg负荷剂量普拉格雷。从替格瑞洛更换到普拉格雷可能因为药物相互作用带来急性（24h-48h）血小板反应性升高。这种换药所引起的血小板反应性增高，可以通过负荷普拉格雷60mg进行缓解，1周内缓解。•因为普拉格雷不可逆结合P2Y12受体，因此外科手术术前需停药7-10天。FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.17Vivienne个人读书笔记•普拉格雷•替格瑞洛•坎格瑞洛•ElinogrelP2Y12受体拮抗剂•Vorapaxar蛋白酶激活受体1拮抗剂18Vivienne个人读书笔记替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合18vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损19Vivienne个人读书笔记不同P2Y12受体拮抗剂代谢途径19结合P2Y12血小板无需体内生物转化替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷CYP依赖性氧化作用CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19CYP2C9CYP2D6酯酶水解作用CYP依赖性氧化作用CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP依赖性氧化作用CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性物质中间代谢产物前体药物SchömigA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷20Vivienne个人读书笔记中国ACS患者后羿研究：后羿研究：随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗，随访6周。主要终点事件：首剂量后2小时IPA；次要终点事件：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA24hP2Y12反应单位240的患者比例：替格瑞洛组100%，氯吡格雷组仅75.9%1.ChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.0302.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.078.027.479.426.00.5h2h8h24h6周血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P0.0001P0.0001P0.0001替格瑞洛组IPA为氯吡格雷的4.9倍与氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集21Vivienne个人读书笔记PLATO血小板亚组21•在PLATO血小板亚组研究中，无论在维持剂量前还是维持剂量后2–4小时，替格瑞洛HTPR*比例均显著低于氯吡格雷*HTPR定义为VASPPRI50%.HTPR,治疗中的血小板高反应性;PRI,血小板反应指数;VASP,血管舒张剂刺激磷蛋白.血小板反应指数(%)氯吡格雷(n=32)替格瑞洛(n=37)氯吡格雷(n=32)替格瑞洛(n=37)0102030