研究方案10-中国临床试验注册中心

颅内血管磁共振管壁成像注册登记研究方案一、研究背景1.研究目的与意义颅内动脉狭窄是缺血性卒中的重要原因。由于缺乏可靠影像学手段及病理学证据，颅内动脉粥样硬化斑块（ICAD）易损性特征一直是研究难点。基于前期高分辨磁共振（HR-MRI）管壁成像研究工作，我们提出：症状性ICAD斑块强化是斑块易损性的重要标志，其强化程度与卒中复发密切相关。我们拟通过建立的颅内动脉狭窄研究队列，采用HR-MRI技术前瞻性比较症状性与无症状ICAD斑块组成、形态结构、强化程度等定量指标，探索①HR-MRI技术在脑卒中病因学诊断，治疗方案决策方面的价值；②建立包含斑块强化特性的ICAD易损斑块评价标准，明确及其在药物治疗效果评估中的价值，为ICAD的个体化治疗提供重要的客观依据。2.国内外研究现状颅内动脉粥样硬化性狭窄是引起脑梗死的重要原因颅内动脉粥样硬化性狭窄发生率存在种族差异[1]。亚洲黄种人及非洲、美洲黑人的颅内动脉狭窄的发生率较美洲白人高。基于我国的两项研究发现年龄超过60岁的正常人群中颅内动脉狭窄发生率为5.9%～6.9%[2,3]。我国卒中患者中颅内动脉狭窄约占33%～50%，TIA患者中颅内动脉狭窄所占比例更高（＞50%）。症状性ICAD年卒中复发率较无症状ICAD年发生率显著增高。脑梗死后患者存在再卒中风险，而伴有颅内动脉狭窄患者的卒中复发率明显增加。我国国家卒中注册调查的数据显示伴有颅内动脉狭窄1年内卒中复发率随动脉狭窄程度而增加，其1年复发率从3.34％增至7.40％[4]。在WASID研究中症状性ICAD者应用阿司匹林组1年内卒中复发率为19%，而狭窄率≥70%的患者年卒中复发率高达23%；无症状颅内动脉粥样硬化性狭窄发生率为18.9%-27.3%，而其相关卒中年发生率平均3.5%。因此，ICAD导致卒中发生的风险存在显著差异，进一步的危险分层研究对于临床干预决策具有重要指导意义。颅内动脉粥样硬化引起卒中的机制复杂，包括：血栓形成、动脉-动脉栓塞、低灌注、穿支动脉闭塞等。其中血栓形成、动脉-动脉栓塞在卒中事件的发生中占有重要地位。而二者多由于局部斑块不稳定破裂及内膜损伤引起。因此我们认为斑块易损性的差异是导致症状性ICAD与无症状性ICAD卒中年发生率不同的主要原因。2011年公布的SAMMPRIS研究发现颅内支架治疗并未给症状性ICAD患者带来益处[5]，分析表明，没有对症状性ICAD进行斑块性质的分析和危险分层以及药物治疗方法的改进可能是导致本试验失败的重要原因。因此,人们已开始密切关注症状性ICAD的优化药物治疗策略，已经开始通过TCD、CTA或MRA观察积极内科治疗对颅内动脉狭窄的影响,摸索稳定斑块甚至逆转的有效办法[6]。一项刚刚发表在AnnalsofNeurology的前瞻性研究显示[7]50例症状性ICAD患者，狭窄程度≥70%，强化药物治疗及生活方式指导12个月（LDL-C≤70mg/dl，HBA1C≤6.5%，收缩压≤140mmHg，戒烟），实现逆转颅内动脉狭窄（79%→63%，减轻20%），说明症状性ICAD经优化药物治疗卒中复发率降低与改善动脉狭窄程度有关。但是此研究不足之处未能研究斑块本身易损性特征的变化。我们认为在逆转动脉粥样硬化的过程中，斑块自身成分的良性重塑，促进斑块向稳定方向转归可能更为重要。我们拟研究强化药物治疗对ICAD斑块特征的影响，有望回答此关键问题。高分辨磁共振（HR-MRI）技术在颅内动脉斑块评估方面独具优势由于颅内动脉管径小，管壁面积有限，CTA、MRA、DSA等常规影像学检查对斑块成分的识别较困难，且颅内动脉斑块的病理学标本不易获取，难以做到影像-病理对照研究，血管壁及斑块结构研究已成为ICAD的瓶颈问题。HR-MRI在冠状动脉及颈动脉斑块研究中的应用已经相对成熟。通过调整MRI检查序列，高分辨磁共振能够清晰地显示颈动脉粥样硬化斑块的形态、内容物等。PD序列可以清楚显示血管壁、管腔情况；T1加权像、TOF能够很好地显示斑块内出血；T2加权像能够清晰显示斑块脂质核心、纤维帽厚度。美国心脏学会（AHA）根据相应斑块的病理发展阶段应用HR-MRI对颈动脉斑块进行了评价分级（改良AHA分型）：Ⅰ～Ⅱ型近乎正常的管壁厚度，无钙化；Ⅲ型散在的内中膜增厚或较小的偏心性斑块，无钙化；Ⅳ～Ⅴ型完整纤维帽覆盖的富含脂质核心或坏死的斑块及可能的钙化灶；Ⅵ型伴表面破裂、出血或血栓的复杂斑块；Ⅶ型钙化斑块；Ⅷ型无脂质核心的纤维斑块。该分级方法并不完全适用于症状性ICAD斑块，原因在于：①Ⅰ型、Ⅱ型中管壁厚度接近正常且无钙化，为稳定性较好的一种类型，Ⅷ型无脂质核心的纤维斑块趋向稳定，安全性较好，发生症状的可能性均小；②据我们的前期工作及相关研究发现：与颈动脉斑块不同，颅内动脉斑块钙化现象较为少见，Ⅶ型钙化斑块少见。因此，症状性ICAD斑块多见于Ⅲ型、Ⅳ～Ⅴ型及Ⅵ型三种情况，而进一步的风险评估尚缺乏。Underhill等[8]建立了一套基于HR-MRI的颅外颈动脉粥样硬化评分系统（carotidatherosclerosisscore，CAS）,能够清晰显示颈动脉颅外段斑块特性，预测其破裂风险。该系统根据脂质核的大小（脂质核占据管壁面积的百分比,%LRNC）评估其未来发生斑块内出血或纤维帽破裂的风险。该系统适用于评估慢性动脉粥样硬化的患者，而对于症状性ICAD患者多有纤维帽不完整、斑块内出血等情况，影响了其推广价值。HR-MRI能够显示动脉粥样硬化斑块纤维帽完整性、斑块内出血以及斑块强化等，可以反映斑块稳定性，其中强化情况可以提示斑块新生血管及炎性反应的活跃程度，已被应用于颈动脉易损斑块的评估中[9]，而颅内动脉粥样硬化斑块易损性系统评价尚缺乏，HR-MRI及其增强扫描技术是否可以作为颅内斑块破裂预警指标及其预警效力等尚待明确。斑块强化可能与斑块不稳定性及缺血性卒中的发生密切相关颈动脉颅外段的斑块强化已经被相关病理学研究证实是斑块破裂、不稳定的标志[10]。颅内动脉粥样硬化斑块的强化特征是否能够预测卒中的发生发展以及预警力度尤显重要。2009年Swartz等首次提出症状性ICAD责任斑块强化这一观点。此后，有研究表明脑梗死与责任斑块强化及强化程度密切相关，进一步工作发现ICAD责任斑块强化程度随着脑梗死时间延长逐渐减弱[11,12]，但是此类研究均为横断面回顾性分析，且研究节点在发病后4周及以上，未能反映症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄急性期特征。Vakil等[13]一项回顾性研究发现在24h内症状性ICAD患者与无症状ICAD患者相比斑块强化比率显著增加（70%vs8%），但是未进行急性期强化斑块的易损性研究。我们前期纳入56人的横断面研究发现急性缺血性卒中责任血管斑块2周内强化占50%。其中20例行MES监测发现斑块强化者MES阳性检出率为30%，斑块无强化者MES阳性检出率为10%。随访病人12例，发现随着脑梗死时间延长，同部位斑块强化程度均减弱，但是有部分患者在规范内科治疗后责任血管局部进一步恶化并伴血栓形成。因此，我们提出假说：症状性ICAD斑块强化有否以及其强化不同特征可能预测患者卒中复发风险。症状性颅内动脉粥样硬化性斑块尸检的病理组织学研究已经发现引起卒中事件的斑块吞噬细胞聚集、新生血管形成明显增多，提示存在炎性反应[14]。同时也发现斑块的炎性反应程度可能与疾病的发生发展相关。通过与颅外颈动脉斑块病理学相关性研究，斑块强化已被证实与斑块内部病理性血管反应有关，包括：新生血管、炎性细胞浸润及纤维帽中胶原纤维的排列等[15]，其机制可能由于炎性细胞浸润、周围缺乏足细胞、结缔组织及基膜支撑等原因，斑块内新生血管内皮存在功能障碍，导致钆剂自斑块新生血管漏出，聚集于血管周围而强化。因此我们提出ICAD斑块强化也可能与斑块易损性高度相关。颅内动脉斑块强化是斑块演化过程的重要阶段，是斑块进入不稳定期的重要标志，和斑块不稳定性及发病密切相关。我们拟在前期工作基础上建立颅内动脉狭窄研究队列，应用HR-MRI血管壁成像技术研究：①探索HR-MRI技术在脑卒中病因分型及指导治疗方案决策方面的价值；②建立包含斑块强化特性的ICAD易损斑块评价标准，明确及其在药物治疗效果评估中的价值，为ICAD的个体化治疗提供重要的客观依据。二、研究目标与内容1.研究目标（1）明确ICAD斑块特征及其强化特征在易损性斑块分层的诊断价值，建立颅内动脉粥样硬化易损斑块评价标准；（2）探索ICAD斑块特征及其强化特征在优化药物治疗条件下的演变规律，明确易损斑块评价系统在药物疗效评估中的价值。2.研究内容（1）研究症状性ICAD与无症状ICAD斑块特征及其强化特征的差异通过HR-MRI检查记录有无症状ICAD斑块的结构特征，包括组成成分及形态结构，及其强化情况（有无强化，强化的部位、程度、范围等），分析症状性ICAD与无症状ICAD斑块易损性的差异。（2）研究ICAD血管斑块强化特征与结构特征的关系通过HR-MRI检查比较ICAD斑块的结构特征包括组成成分及形态结构，及其强化特征，分析斑块强化与斑块结构特征的相关性。（3）研究ICAD斑块强化特征及结构特征与卒中风险的关系明确斑块特征、斑块强化特征与MES及卒中事件的相关性。进一步明确斑块纤维帽特征、附壁血栓、IPH、脂质核心体积、斑块强化类型等因素与斑块易损性分层的相关程度，初步建立ICAD斑块易损性标准。（4）研究ICAD斑块特征及强化特征在优化药物治疗条件下的演变规律。通过前瞻性对照研究强化达标组ICAD斑块在6个月及12个月的变化过程，明确强化内科治疗条件下ICAD斑块的演变特点，进而明确ICAD不稳定斑块的逆转规律；同时比较达标组与未达标组的斑块演变差异及与卒中风险的关系，检验ICAD斑块易损性标准的药物疗效评估价值。要解决的主要技术难点和问题：ICAD斑块的组成成分及强化特征的客观影像学评估是本研究的技术关键，我们应用HR-MRI颅内血管壁成像技术能够充分实现对颅内动脉粥样硬化斑块的组成成分、形态结构及强化特征的全面评价，由放射科有经验的副主任医师独立实施，单盲检测尽量减少偏倚，为本研究提供重要技术保障。3.特色与创新点应用HR-MRI颅内血管壁成像技术实现对颅内动脉粥样硬化斑块的组成成分、形态结构及强化特征的全面评价，并首次应用此技术前瞻性监测ICAD斑块的组成成分及强化特征及其转归，初步建立颅内动脉粥样硬化易损斑块评价系统，为ICAD的个体化治疗提供客观依据。三、试验方案：1.研究对象1.1入选标准：1.2排除标准（1）血管检查提示同侧颈内动脉颅外段中度以上狭窄或存在不稳定斑块者（2）非动脉粥样硬化性狭窄病变：烟雾病、血管炎、夹层、RCVS等日期2013.10-2015．12数目症状性ICAD100例，非症状性ICAD100例年龄18-80岁血管检查MCA狭窄≥50%（须为脑卒中责任血管）卒中史未在所研究的狭窄血管支配区发生过卒中头颅MRI/CT检查明确的卒中（NIHSS评分≤6分，mRS≤2分）或TIA，；发病7天内；知情同意书患者及家属均签署一般情况生命体征平稳（3）合并PFO、房颤、瓣膜性心脏病等有心源性栓塞可能的患者（4）头CT或MRI提示出血、分水岭梗死、或其他病变者（血管畸形、肿瘤、脑脓肿等）（5）有HR-MRI检查禁忌的患者或HR-MRI图像质量不佳（6）阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物过敏，或不能耐受者（7）存在肝肾功能降低（ALT、AST≥正常高限3倍以上或肌酐F＞1.5mg/dl）或CK升高（≥正常高限10倍以上）2、研究方法2.1试验分组（1）初步建立易损斑块评价标准斑块强化的判读由两名影像科副主任医师盲法获得，区别有无强化。斑块强化信号强度由以下公式获得：ICAD斑块强化程度=（兴趣区增强后斑块平均信号强度-增强前斑块平均信号强度）/增强前斑块平均信号强度×100%。需检测不同位置5个位点，取平均值。（2）ICAD易损斑块评价系统在药物疗效评估中的作用优化内科治疗方案：症状性ICAD组给予阿司匹林100mg/d及氯吡格雷75mg/d抗血小板治疗1