6第六章心血管系统药物

第六章心血管系统药物CardiovascularDrugs《药物化学》配套光盘背景介绍心血管系统疾病是一类常见病、多发病，临床主要表现有高血脂症、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、心律失常、高血压、心力衰竭等，目前已成为造成人类思维的主要疾病之一。链接：目前世界上约有15亿人患高血压。每年有700多万人死于因高血压引发的疾病，所以世界卫生组织确定高血压是与心血管病死亡有关的头号原因。背景介绍常用的心血管系统药物包括调血脂药、抗心绞痛药、抗高血压药、抗心律失常药、抗血栓药、抗心力衰竭药等，是临床上非常重要的一大类药物。主要内容掌握熟悉熟悉各类心血管系统药物的典型药物名称、化学结构、理化性质、临床用途。心血管系统药物的分类、各类典型药物的结构类型、结构特点及作用特点。心血管系统药物的发展、构效关系、作用机制。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结心血管系统药学以致用主要内容重点难点洛伐他汀、氟伐他汀、吉非罗齐、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝苯地平、盐酸地尔硫zaozi002、盐酸维拉帕米、卡托普利、依那普利、氯沙坦、氢氯噻嗪、利血平、盐酸美西律、盐酸胺碘酮、硫酸奎尼丁、氯吡格雷、华法林钠、地高辛的化学结构、理化性质、临床用途。典型药物的化学结构、作用机制及结构特点。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结心血管系统药学以致用主要内容第一节第二节第三节调血脂药抗心绞痛药抗高血压药学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结心血管系统药学以致用第四节抗心律失常药第五节第六节抗血栓药抗心力衰竭药主要内容第一节第二节第三节调血脂药抗心绞痛药抗高血压药学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结心血管系统药学以致用第四节抗心律失常药第五节第六节抗血栓药抗心力衰竭药主要内容第一节第二节第三节调血脂药小结抗心绞痛药小结抗高血压药小结学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结心血管系统药学以致用第四节抗心律失常药小结第五节第六节抗血栓药小结抗心力衰竭药小结主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结心血管系统药学以致用案例分析调血脂药血脂是指血浆或血清中的脂质,以各种血浆脂蛋白的形式存在。游离胆固醇(CH)胆固醇酯(CE)甘油三酯（TG）磷脂血脂调血脂药血浆脂蛋白乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中等密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）调血脂药调血脂药（AntilipemicAgents）又称抗动脉粥样硬化药，是指能调节血脂的含量，预防和治疗动脉粥样硬化及冠心病等疾病的药物。调血脂药主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物调血脂药胆固醇阻断吸收促进阻断合成过程生物转化代谢胆固醇吸收抑制剂HMG-CoA还原酶抑制剂内源性来源（肝内生物合成）外源性来源胆酸脂蛋白、胆固醇酯等树脂类药物体内胆固醇的来源、转化及相关药物的作用调血脂药主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）：洛伐他汀、氟伐他汀、吉非罗齐胆固醇吸收抑制剂：考来酰胺、考来替泊调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂：1976年分离美伐他汀，但没有用于临床；洛伐他汀是1987年开发上市的第一个他汀类药物，与随后上市的辛伐他汀同为具有内酯结构的前药；普伐他汀和第二代他汀类药物氟伐他汀则无需经过代谢转化就具有药理活性。1993氟伐他汀1989普伐他汀1987洛伐他汀1976美伐他汀发展调血脂药他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，限制了内源性胆固醇的生物合成，同时通过降低胆固醇的浓度来触发肝脏LDL受体表达增加，加快了血浆中LDL、IDL、VLDL的消除，从而显著降低了血浆中LDL水平，并可提高HDL水平。作用机制调血脂药洛伐他汀Lovastatin本品为无活性前药，进入体内后内酯环水解生成开链的β-羟基酸衍生物而发挥作用。主要用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。OOH3COOHCH3HOH3CHCH3HOOH3COOHCH3HOH3CHCH3H调血脂药氟伐他汀Fluvastatin口服吸收迅速、完全，血浆蛋白结合率较高，在肝脏中被代谢为5-羟基和6-羟基衍生物，其羟化代谢产物有微弱的药理作用，但不进入体循环。具有强效降血脂作用外，还具有抗动脉粥样硬化的潜在功能，可降低冠心病的发病率及死亡率。NCH3CH3OHCOOHHHOF调血脂药考来酰胺和考来替泊等，不溶于水，不易被消化酶破坏，口服不吸收，但用量较大时，会出现恶心、腹胀等副作用。某些强碱性阳离子树脂在肠道通过离子交换作用，与胆汁酸结合，阻止胆汁酸的肝肠循环，使其螯合的胆汁酸随粪便排出，胆汁酸排出增多，促使肝内胆固醇进一步转化为胆汁酸，加速了肝脏胆固醇的代谢，从而降低了血中胆固醇的水平。胆固醇吸收抑制剂:作用机制调血脂药新型降胆固醇药依折麦布是一种高效的胆固醇吸收抑制剂，作用于肠道，可选择性阻断肠壁对食物和胆汁中的胆固醇及植物性固醇的摄取和吸收，但不影响甘油三酯、脂溶性维生素等的吸收。如其与他汀类药物合用，可产生明显的协同降胆固醇作用，并在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平的同时，升高高密度脂蛋白胆固醇水平，为防治高胆固醇血症、动脉粥样硬化和冠心病提供了一种新的有效选择。知识链接调血脂药主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物:苯氧乙酸类（贝特类）:氯贝丁酯、降脂铝、双氯贝特、非诺贝特和苄氯贝特烟酸类：肌醇烟酸脂、阿西莫司调血脂药胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料进行的，因此，可利用乙酸衍生物干扰胆固醇的合成以达到降低胆固醇的目的。苯氧乙酸类药物的作用机制，可能与抑制肝脏甘油三酯的合成有关，也可能与增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。作用机制H3COOCH3H3CCH3O活性必需保证亲脂性芳香环O+间隔基脂肪酸基苯氧乙酸类药物的构效关系构效关系调血脂药苯氧乙酸类药物的结构可分为芳基和脂肪酸两部分：1）羧基或易于水解的烷氧羰基是这类药物具有降血脂活性的必要条件。2）分子中芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质链中的某些部分互补。苯基数目增加，活性增加。3）芳环对位取代基有利于防止和减慢芳环羟基化代谢，延长作用时间。4）在α-碳原子上再引入芳基或芳氧基取代后可提高降脂活性，显著降低甘油三酯水平。5）以硫原子取代芳基与羧基之间的氧原子，可提高降血脂作用。调血脂药吉非罗齐Gemfibrozil本品可降低血中总胆固醇和甘油三酯的水平，减少冠心病发病率，适用于VLDL-胆固醇、LDL-胆固醇及甘油三酯水平升高的高血脂症患者和糖尿病引起的高血脂症。毒性较小。CH3CH3OOHCH3H3CO调血脂药烟酸类：烟酸为B族维生素，是防治糙皮病的重要辅助药物。高剂量的烟酸可降低人体中总胆固醇（TC）、TG水平，对高血脂症有效。但烟酸具有扩血管作用，常伴有潮红、皮肤瘙痒及胃肠道不适等副作用，因此合成了一系列烟酸的衍生物供临床应用。烟酸类药物的作用机制一方面可能是抑制脂肪的分解，使游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏甘油三酯及VLDL的合成与释放；另一方面烟酸类药物能直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成。作用机制洛伐他汀在保存过程中，因其六元内酯环上的羟基可被氧化生产吡喃二酮衍生物。调血脂药学以致用洛伐他汀为何需遮光、密封保存？掌握重点药物洛伐他汀氟伐他汀吉非贝齐熟悉药物发展、构效关系熟悉作用机制学习小结调血脂药抗心绞痛药抗心绞痛药硝酸酯类和亚硝酸酯类钙拮抗剂β-受体阻断剂及其他类。分类：抗心绞痛药硝酸酯类药物为NO供体,进入体内后可分解出具有一定脂溶性的NO分子，后者可激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的cGMP水平，通过激活cGMP依赖型蛋白激酶，影响多种蛋白的磷酸化状态，最终松弛血管平滑肌，使血管舒张，而发挥抗心绞痛作用。作用机制硝酸酯类NO鸟苷酸环化酶GMPcGMPcGMP蛋白激酶肌凝蛋白去磷酸轻链肌凝蛋白血管松弛扩张缓解心绞痛等症状激活硝酸酯类扩张血管的作用机制抗心绞痛药硝酸甘油Nitroglycerin本品在弱酸性及中性条件下相对稳定，在碱性条件下迅速发生水解。与氢氧化钾试液反应，生成甘油，再加硫酸氢钾，可产生丙烯醛的刺激性臭气。本品临床用于各种心绞痛，舌下含服可通过口腔黏膜迅速吸收，发挥作用。OOOO2NNO2NO2抗心绞痛药硝酸异山梨酯Lsosrbidedinitrate本品与适量的水和硫酸混合后可水解生成硝酸，沿管壁缓缓加入硫酸亚铁，在两液层接界面呈棕色环。本品经硫酸水解后，生成的亚硝酸，可与儿茶酚溶液作用生成对-亚硝基儿茶酚，再加入硫酸，溶液显暗绿色。临床主要用于缓解和预防心绞痛、心肌梗死和冠状循环功能不全等疾病。OOHHHO2NOONO2H抗心绞痛药单硝酸异山梨酯Isosorbidemononitrate本品为硝酸异山梨酯的活性代谢产物，具有明显的扩血管作用。口服吸收、分布迅速，不受肝代谢效应的影响，生物利用度几乎100%。以原形药物进入体循环，主要以异山梨醇及本品的葡萄糖醛酸结合物的形式自尿液排出，半衰期5h左右。主要用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作，效果优于硝酸异山梨酯。OOHHHHOONO2H抗心绞痛药在贮存和运输硝酸酯类药物应注意哪些问题？为什么？硝酸酯类药物在受热或剧烈震动下易发生爆炸，产生大量氮和二氧化碳等气体，故药用为其10%的无水乙醇溶液，运输或贮存时应避免剧烈碰撞。课堂活动抗心绞痛药钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂通过抑制细胞外Ca2+内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2+，结果导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降，从而减少心肌耗氧量。作用机制抗心绞痛药钙通道阻滞剂按化学结构可分为：二氢吡啶类：硝苯地平、氨氯地平等芳烷基胺类：维拉帕米、加洛帕米等苯并硫氮杂zaozi002类：地尔硫zaozi002二苯基哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪等分类：抗心绞痛药硝苯地平Nifedipine本品的丙酮溶液，加20%的氢氧化钠溶液振摇后，溶液显橙红色。本品遇光不稳定，分子内部发生光催化歧化反应，生成硝基苯吡啶的衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物，后者对人体有害，故在生产和贮存中要注意遮光、密封贮存。本品具有强烈的扩血管作用，适用于冠脉痉挛所致的心绞痛，也可用于高血压等疾病的防治，可与β受体阻断剂等药物合用。HNH3CCH3OCH3OH3COONO2抗心绞痛药盐酸维拉帕米VerapamilHydrochloride本品的水溶液，加硫氰酸铬铵，即生成淡红色的沉淀。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品临床主要用于治疗阵发性室上性心动过速、心绞痛，也可用于轻、中度高血压的治疗。H3COH3CONNCCH3CH3OCH3OCH3CH3,HCl抗心绞痛药盐酸地尔硫zaozi002DiltiazemHydrochloride本品加盐酸溶解后，加硫氰酸铵试液，2.8%硝酸钴溶液剂三氯甲烷充分振摇，静置，三氯甲烷层显蓝色。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品主要用于心绞痛的防治，尤其是变异型心绞痛、冠脉痉挛所致的心绞痛，以及室上性心律失常的预防。SNHHOH3COCH3OONCH3CH3，HCl抗心绞痛药硝苯地平如何鉴别？贮存时为什么应遮光、密封？硝苯地平的丙酮溶液，加20%的氢氧化钠溶液振摇后，溶液显橙红色。硝苯地平遇光不稳定，分子内部发生光催化歧化反应，生成硝基苯吡啶的衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物，后者对人体有害，故在贮存过程中应注意遮光、密封贮存。课堂活动抗心绞痛药学习小结掌握重点药物硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝苯地平、苯磺酸氨氯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米、桂利嗪熟悉药物作用机制了解药物构效关系抗高血压药抗高血压药：作用于自主神经系统的药物影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem,RAS或RAAS）的药物作用于离子通道