胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征-ppt课件

胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征北京大学深圳医院生殖医学中心李蓉一、胰岛素与卵巢功能的关系胰岛素通过IGF-1受体刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及孕酮(细胞色素p-450c17α17α-羟化酶)胰岛素抑制肝脏分泌SHBG雄激素的效应胰岛素抑制肝脏合成IGFBP-1IGF-1的效应同Gn相互作用抑制卵泡的凋亡闭锁上调IGF-1受体Figure1.PossibleMechanismsofInsulinStimulationofOvarianCytochromeP450c17ActivityandAndrogenproduction.Inthecacells,insulinmaydirectlystimulate(plussigns)ovariancytochromeP450c17,resultinginincreased17-hydroxylaseand,toalesserextent,17,20-lyaseactivity.Thiswouldleadtoincreasedproductionofandrostenedione,whichisthenconvertedtotestosteronebytheenzyme17-reductase.Alternativelyorinconjunctionwiththis,insulinmaystimulateovarianandrogenproductionindirectlybyenhancingtheamplitudeofserumluteinizinghormone(LH)pulses,andluteinizinghormonemaythenstimulateovariancytochromeP450c17activity.二、胰岛素抵抗与PCOS胰岛素及其受体的结构胰岛素是胰腺Langerhans小岛上的β-细胞产生多肽，由A链(21AAs)和B链(30AAs)构成。胰岛素受体由两个α-亚单位（135kDa）和两个β-亚单位(95kDa)构成的异构四聚体。α-亚单位：存在于细胞膜外，富含半胱氨酸，是胰岛素的结合位点；β-亚单位：三种类型：细胞膜外、细胞膜、细胞浆内，后者含有ATP结合位点和几个酪氨酸自动磷酸化位点。胰岛素的作用机理（1）胰岛素受体β-亚单位的酪氨酸位点磷酸化胰岛素胰岛素受体α-亚单位获得激酶活性，细胞内蛋白磷酸化胰岛素受体底物（IRS）突变胰岛素抵抗基因OGTTPCOS高胰岛素血症FIG1.TheIRisaheterotetramerconsistingoftwoa,b-dimerslinkedbydisulfidebonds.Thea-subunitcontainstheligand-bindingsite,andtheb-subunitcontainsaligand-activatedtyrosinekinase.Tyrosineautophosphorylationincreasesthereceptor’styrosinekinaseactivitywhereasserinephosphorylationinhibitsit.胰岛素的作用机理（2）胰岛素抵抗的机理(1)受体与胰岛素的结合或者受体亲和力无改变50%PCOS-ser:IR酪氨酸磷酸化或IR丝氨酸磷酸化50%PCOS-nl:IR下游信号传导受阻(IRS-1的磷酸化；PI3-K的活性）Figure9.Thetyrosine-phosphorylatedIRphosphorylatesintracellularsubstrates,suchasIRsubstrate(IRS)-1andIRS-2,initiatingsignaltransductionandtheplieotropicactionsofinsulin.TheactivationofPI3-K(PI3-kinase)bytyrosine-phosphorylatedIRS-1appearstobethepathwayforinsulin-mediatedglucosetransport.TheRas-MAPkinasepathwayappearstoregulatecellgrowthandglycogensynthesis.胰岛素抵抗的机理（2）IR丝氨酸磷酸化因子IR酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白PC-1/TNF-a胰岛素抵抗的机理（3）抑制IR酪氨酸激酶活性Figure14.Insulinresistancein50%ofPCOSwomenappearstobesecondarytoacellmembrane-associatedfactor,presumablyaserine/threoninekinase,thatserine-phosphorylatestheIR-inhibitingsignaling.SerinephosphorylationofIRS-1appearstobethemechanismforTNF-mediatedinsulinresistance.ThemembraneglycoproteinPC-1alsoinhibitsIRkinaseactivity,butitdoesnotcauseserinephosphorylationofthereceptor.Theseareexamplesofarecentlyappreciatedmechanismforinsulinresistancesecondarytofactorsregulatingthereceptor’styrosinekinaseactivity.胰岛素抵抗的机理（4）FIG.2.anormal(control),aPCOSwomanwithnormalinsulin-stimulatedtyrosinephosphorylation(PCOS-nl)andaPCOSwomanwithhighbasalautophosphorylationonserineresidues(PCOS-ser);S-serine,Y-tyrosine.Basalautophosphorylationisincreasedandthereisminimalfurtherinsulin-stimulatedphosphorylationinthePCOS-serb-subunits.Thehighbasalphosphorylationrepresentsphosphoserine,andphosphotyrosinecontentdoesnotincreaseinresponsetoinsulininthePCOS-serb-subunits.FIG.3.astrikingincreaseinphosphoserinecontentandamarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinecontentaftermixinghIRwithPCOS-serlectineluatesascomparedwithmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsenceofmixing.NIDDMIR数目/IR磷酸化/葡萄糖转运胰岛素刺激的肌糖原合成高血糖症代偿PCOS与NIDDM的关系(1)PCOSIR传导信号起始阶段异常IR磷酸化独特类型PCOS-相关的胰岛素抵抗与其它NIDDM基因相区别PCOS与NIDDM的关系（2）PCOS是NIDDM的一个独特的亚型对患有PCOS的绝经后妇女，PCOS及葡萄糖不耐受的研究显示PCOS-相关的胰岛素抵抗使患NIDDM的危险显著增加。降低雄激素水平不能完全恢复胰岛素敏感性。雄激素不引起或引起轻度胰岛素抵抗。雄激素能引起胰岛素抵抗?高胰岛素血症能引起高雄激素血症？在PCOS病人，高胰岛素血症能增加雄激素水平。胰岛素通过IR直接介导，而不是占据了IGF-I受体。类固醇合成异常。降低胰岛素水平却未改变高雄激素的异常。FIG.6AsinglefactorthatcausesserinephosphorylationoftheIRandserinephosphorylationofP450c17,thekeyregulatoryenzymecontrollingandrogenbiosynthesis,couldproduceboththeinsulinresistanceandthehyperandrogenismcharacteristicofPCOS.Itisalsopossiblethattheinsulinresistanceandthereproductiveabnormalitiesreflectseparategeneticdefectsandthattheinsulinresistanceunmasksthesyndromeingeneticallysusceptiblewomen.RecentstudiessuggestthatinsulinactingthroughitsownreceptoraugmentssteroidogenesisandLHrelease.Androgensamplifytheassociatedinsulinresistance.三、PCOS的诊断PCOS的定义(1)（1990年NIH标准）慢性无排卵（Chronicanovalation）高雄激素血症（Hyperandrogenism）（临床或生化）(clinicalorbiochemical)排除其他代谢异常（Exclusionofotheretiologies）PCOS的定义(2)（2003年标准）少或无排卵（Oligoand/oranovulation）高雄激素血症（Hyperandrogenism）(clinicaland/orbiochemical)多囊卵巢（Polycysticovaries）(2outof3criteria)排除其他代谢异常（Exclusionofotheretiologies）PCOS的定义(3)高雄激素血症（Hyperandrogenism）卵巢功能异常（Ovulatorydysfunction）排除其他代谢异常（Theexclusionofspecificdisorders）PCO不是必需的诊断要求LH/FSH比值也不是必需的诊断要求胰岛素抵抗的诊断餐后2小时胰岛素水平＞100μU/mlGLU/INS＞4.5INS/GLU＜0.3重叠临床检测与胰岛素水平并不完全相关所有的PCOS病人所有的肥胖妇女四、胰岛素抵抗的处理双胍类药物二甲双胍(如格华止)血管紧张素转换酶抑制剂(如开博通、蒙诺)胰岛素增敏剂(如罗格列酮)饮食和运动降低胰岛素抵抗的方法饮食和运动疗法限制热量或减轻体重的饮食胰岛素敏感性Gn和雄激素代谢P450和17α-羟化酶活性肥胖和缺乏运动胰岛素抵抗α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理延缓碳水化合物及二糖的消化葡萄糖的吸收葡萄糖苷酶抑制剂的用法阿卡波糖:100mgtid，3-6月（之前或同时服用格华止/胰岛素）增加血管平滑肌的IR酪氨酸激酶活性;降低循环血中的胰岛素;增加SHBG、LH和雄激素;降低17-OHP对GnRH的过度反应;抑制雄激素;降低高胰岛素血症;降低垂体LH分泌、膜细胞雄激素分泌及SHBG的增加。Metformin的作用机理1.500mg,tid,3-6月同时服用CC/Gn，或者行ART2.肥胖、多毛妇女要求低热量饮食(1500kcal/天)，及850mgmetformin/天Metformin的用法高亲和力配体PPAR-g,PPAR-g一种类固醇核受体超家族,通过激活其受体影响胰岛素的敏感性。治疗TNF-a-引起的胰岛素抵抗降低瘦素Troglitazone的作用机理Troglitazone的用法同格华