血液学课件-巨幼细胞贫血

巨幼细胞性贫血（megaloblasticanemia）贫血（anemia)MCV:meancorpuscularvolume正细胞性贫血normocyticanemia小细胞性贫血microcyticanemia大细胞性贫血macrocyticanemia巨幼细胞性贫血是由于叶酸、维生素B12缺乏或某些药物影响核苷酸代谢导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血。共同的细胞形态学特征是骨髓中红细胞和髓细胞系出现“巨幼变”。叶酸和（或）维生素B12缺乏是引起巨幼细胞性贫血最常见原因。我国以叶酸缺乏最为常见，维生素B12少见，恶性贫血更少见。定义一、叶酸和维生素B12的代谢和功能二、流行病学三、病因和发病机制四、临床表现五、实验室检查六、诊断和鉴别诊断七、治疗八、预防内容提要叶酸（folicacid）是蝶谷氨酸和具有类似生物活性的相关混合物的总称，属水溶性B族维生素。叶酸性质极不稳定，易被光及热分解，食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%-90%。叶酸的代谢和功能叶酸在新鲜绿叶蔬菜及水果中含量最多。人体不能合成，必须从食物中获取。H2N-NNOHNN-CH2-NH-C-NH-CH-CH2-CH2-COOHCOOHO喋啶对氨基苯甲酸谷氨酸叶酸结构图喋酰谷氨酸(pteroylglutamicacid)510叶酸代谢叶酸50-200μg/日（孕妇，哺乳者300~500μg（多谷氨酸形式，溶解度低）5-甲基四氢叶酸半衰期3分维生素B12依赖性甲硫氨酸合成酶四氢叶酸（去甲基）叶酸受体多谷氨酸盐形式（储存5~20mg）食物十二指肠及近端空肠血浆细胞肝脏主要排泄肾脏肠道非特异性血清蛋白松散结合解聚酶作用转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸NADPH叶酸还原酶二氢叶酸（FH2）四氢叶酸（FH4）ATP合成酶叶酸功能•辅酶•功能：分子间一碳基团转移的辅酶，脱氧尿苷酸（dUMP）转变为胸苷酸（dTMP）反应中和嘌呤合成中均需叶酸Cb1甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）四氢叶酸(THF)脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亚甲基THF脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氢叶酸(DHF)脱氧胸苷三磷酸(dTTP)叶酸二氢叶酸还原酶叶酸为DNA合成过程中的重要辅酶供应甲基胸苷肽合成酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）活化（重要的甲基供体）维生素B12代谢•维生素B12又称氰钴胺，亦属水溶性B族维生素•人体不能合成维生素B12•来源：完全依靠食物供给，动物肝、肾、肉、鱼、蛋、乳品类是维生素B12最丰富的来源。食物Cb1-蛋白胃酸、胃蛋白酶Cb1IFRR-Cb1R降解胰蛋白酶IF-Cb1IF-Cb1回肠末端IF-Cb1受体IF：内因子（上皮细胞）R：R蛋白（壁细胞）Cb1：钴胺素，VitB12Cb-转钴蛋白Ⅱ细胞维生素B12每日1-2μg（生长发育、孕妇，哺乳者需要量增加2-5ug/日）IFIF2～5mg肝排泄：每日粪便0.5-1ug，尿0-0.25ug，泪液、唾液、乳汁亦可排出微量胰腺IF保护作用（50%-90%）Cb-转钴蛋白Ⅰ、Ⅲ细胞肝CbTCⅠ：转钴蛋白ⅠTCⅡ：转钴蛋白ⅡTCⅢ：转钴蛋白ⅢTCⅡ降解：甲基钴胺素腺苷钴胺素维生素B12功能•辅酶•维生素B12依赖性酶反应：•⑴甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)：合成甲硫氨酸，又称甲基同型半胱氨酸，此反应中甲基来源为甲基四氢叶酸；•⑵甲基丙二酰辅酶A变位酶：将甲基丙二酰辅酶A转变为丁二酰辅酶A。甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）四氢叶酸(THF)脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亚甲基THF脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氢叶酸(DHF)脱氧胸苷三磷酸(dTTP)叶酸二氢叶酸还原酶叶酸和维生素B12均为DNA合成过程中的重要辅酶供应甲基胸苷肽合成酶活化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）（重要的甲基供体）甲基丙二酰CoA丁二酰辅酶A腺苷钴胺素甲基丙二酰辅酶A变位酶丙酰CoA支链脂肪酸丙二酸辅酶A鞘磷脂脱髓鞘神经功能障碍甲基化受损同型半胱氨酸甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)蛋氨酸（甲硫氨酸）三羧酸循环可能与营养条件，饮食结构及烹调习惯有关在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地进食新鲜蔬菜、肉类减少的人群。在欧美，维生素B12缺乏或有内因子抗体者多见流行病学病因和发病机制B12缺乏*摄入不足*吸收障碍*利用障碍叶酸缺乏*摄入不足*需求量增加*吸收障碍*利用障碍*排出增加一、叶酸缺乏：叶酸每天的需要量50-200ug，人体内叶酸的总量5-20mg仅能供4个月之用1、摄入不足：膳食不足（疏菜缺乏或过分烹煮）2、需要量增加：①妊娠及哺乳（每天的需要量300-500ug）；②婴幼儿生长及青少年发育期；③甲状腺功能亢进、慢性感染、溶血性贫血、恶性肿瘤、某些皮肤病（皮肤癌、牛皮癣）3、吸收障碍：腹泻（热带性口炎性腹泻）、小肠炎症、肿瘤和空肠手术及某些药物（抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥，柳氮磺吡啶）、乙醇等影响叶酸的吸收4、利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯喋啶、氨基喋呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4转移酶、N5，N10-甲烯基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲基转移酶）5、排出增加：血液透析、酗酒病因甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)甲硫氨酸四氢叶酸(THF)脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亚甲基THF脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氢叶酸(DHF)脱氧胸苷三磷酸(dTTP)叶酸二氢叶酸还原酶药物性巨幼细胞贫血甲氨喋呤甲氧苄啶抗肿瘤药物抗病毒药物二氢叶酸合成酶磺胺类二、维生素B12缺乏：每天的需要量1-2ug，人体内维生素B12的储存量2-5mg，正常人体要耗尽储存需3-4年1、摄入减少：膳食不足（食物中缺乏动物蛋白）2、吸收障碍：维生素B12最常见原因①内因子缺乏，胃部手术（全胃切除，分泌内因子细胞丢失）、恶性贫血（机制不清，常存在内因子抗体）、胃粘膜损伤（腐蚀性或萎缩性）。②胃酸、胃蛋白酶缺乏，③胰蛋白酶缺乏④肠道疾病：小肠细胞过度增殖综合征⑤先天性内因子缺乏或维生素B12吸收障碍⑥药物影响：对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍⑦肠道寄生虫（如阔节裂头绦虫病）或细菌大量繁殖可消耗维生素B123、利用障碍：先天性TCⅡ缺乏；麻醉药氧化亚氮因氧化钴胺而抑制甲硫氨酸合成酶病因食物Cb1-蛋白胃酸、胃蛋白酶Cb1IFRR-Cb1R降解胰蛋白酶IF-Cb1IF-Cb1回肠IF-Cb1受体IF内因子RR蛋白恶性贫血无法起到保护作用叶酸或维生素B12缺乏DNA合成障碍N5－甲基FH4N5，N10－甲烯基FH4核发育滞后于浆、巨幼变、无效造血全血细胞、上皮细胞维生素B12发病机制脱髓鞘神经功能障碍甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)甲硫氨酸四氢叶酸(THF)脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亚甲基THF脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氢叶酸(DHF)脱氧胸苷三磷酸(dTTP)叶酸二氢叶酸还原酶甲氨喋呤甲氧苄啶抗肿瘤药物抗病毒药物二氢叶酸合成酶磺胺类甲基丙二酰CoA丁二酰辅酶A腺苷钴胺素甲基丙二酰辅酶A变位酶丙酰CoA支链脂肪酸丙二酸辅酶A鞘磷脂脱髓鞘神经功能障碍神经细胞甲基化受损同型半胱氨酸蛋氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)蛋氨酸（甲硫氨酸）三羧酸循环一、血液系统表现：贫血症状，重者全血细胞减少。少数患者轻度黄疸。少数患者脾大二、消化系统表现对更新代谢较快的各种上皮细胞影响较明显。口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘三、神经系统表现和精神症状脊髓侧束和后束有亚急性联合变性，可出现对称性远端肢体麻木，深感觉障碍如振动感和运动感消失；共济失调或步态不稳；锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进。患者味觉、嗅觉降低、视力下降、黑蒙征；重者大、小便失禁。叶酸缺乏有易怒、妄想等精神症状。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。恶性贫血多见，且可在贫血前出现。四、其他：由于血清同型半胱氨酸水平升高，血液呈高凝状态或血栓栓塞临床表现四、特殊类型临床表现：•（1）麦胶肠病及乳糜泻（非热带性口炎性腹泻或特发性脂肪下痢）见于温带地区，发病与进食某些谷类物质中的麦胶有关。临床表现为乏力间断腹泻体重减轻、消化不良、腹胀、舌炎和贫血，大便呈水样或糊状量多泡沫多、很臭、有多量脂肪。血清叶酸及红细胞叶酸水平降低，叶酸、对症治疗，不进食含麦胶的食物。•（2）热带性口炎性腹泻（热带营养性巨幼细胞贫血）本病病因不清楚。多见于印度东南亚、中美洲以及中东等热带地区的居民和旅游者。临床症状与麦胶肠病相似。血清叶酸及红细胞叶酸水平降低、用叶酸治疗加广谱抗生素能使症状缓解及贫血纠正。缓解后应用小剂量叶酸维持治疗以防止复发。•（3）乳清酸尿症乳清酸尿症是一种遗传性嘧啶代谢异常的疾病。除有巨幼细胞贫血外尚有智力低下及尿中出现乳清酸结晶。患者的血清叶酸或维生素B12的浓度并不低，用叶酸或维生素B12治疗无效，用尿嘧啶治疗可纠正贫血。•（4）恶性贫血恶性贫血是由于胃黏膜萎缩、胃液中缺乏内因子，因而不能吸收维生素B12而发生的巨幼细胞贫血发病机制尚不清楚似与种族和遗传有关。临床表现•（5）幼年恶性贫血指婴儿先天性缺少内因子的纯合子状态，不能吸收维生素B12而发生的恶性贫血。患儿胃黏膜的组织学发现和胃酸的分泌均正常。血清中也不存在抗壁细胞和抗内因子的抗体。其父母和兄弟姊妹中可发现内因子分泌的缺陷。本病需与儿童恶性贫血相鉴别。后者年龄在10岁以上，有胃黏膜萎缩、胃酸缺乏、血清中有抗体。临床表现牛肉样舌镜面舌一、血象大细胞性贫血、严重者三系减少网织红细胞正常或轻度增多红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等中性粒细胞核分叶过多（5叶核占5%以上或出现6叶以上的细胞核），亦可见巨杆状核粒细胞实验室检查normalMicrocyticMacrocytic大细胞正色素性贫血正细胞正色素性贫血小细胞低色素性贫血normalmegaloblasticanemia一、血象二、骨髓象有核细胞增生活跃或明显活跃造血细胞巨幼变：红系胞体大，核大，最为显著，“核幼浆老”；粒系可见巨中、晚幼粒细胞，巨杆状核粒细胞，成熟粒细胞分叶过多；巨核细胞体积增大，分叶过多实验室检查二、骨髓象normalMegaloblasticanemia三、生化检查1、叶酸和维生素B12测定：是诊断的重要依据，血清叶酸6.81nmol/L（3ng/ml），红细胞叶酸227nmol/L（100ng/ml），血清维生素B1274pmol/L（100ng/ml）2、胆红素代谢：细胞的DNA合成减慢细胞停留在有丝分裂前期的细胞增多，很多巨型的幼红细胞在骨髓内未到成熟阶段即遭到破坏，无效造血。胆红素可轻度升高、尿胆原排泄增多3、铁代谢：如不伴缺铁，多数患者血清铁升高，骨髓细胞内外铁正常或轻度增高4、红细胞酶类：大多数LDH活性升高，其他红细胞酶如苹果酸脱氢酶、G-6PD、α-羟丁酸脱氢酶活性亦升高5、脱氧尿嘧啶核苷抑制试验：判断是叶酸或维生素B12缺乏6、血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：诊断及鉴别叶酸或VB12缺乏，血清同型半胱氨酸(正常值为5～16µmol/L)水平在叶酸缺乏或VB12缺乏时均升高（VB12更明显），可达50～70µmol/L，而血清甲基丙二酸水平升高(正常值为70～270nmol/L)仅见于维生素B12缺乏时，可达3500nmol/L实验室检查四、其他1、胃酸降低、恶性贫血时内因子抗体及Schilling试验（测定放射性核素标记的VitB12吸收情况）阳性。单有内因子阻断抗体阳性不能诊断为恶性贫血。因为内因子阻断抗体可以见于一些其他疾病，如甲状腺功能降低、糖尿病及萎缩性胃炎等。2、VitB12缺乏时伴尿高半胱氨酸24小时排泄