琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的研发进展-仇是胜

第13卷第6期现代农药Vol.13No.62014年12月ModernAgrochemicalsDec.2014ŠŠ琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的研发进展()Ⅰ仇是胜1，柏亚罗2（1.江苏嘉隆化工有限公司，江苏徐州221112；2.江苏省农药研究所股份有限公司，南京210024）摘要：琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHI)杀菌剂历经3代，有18个品种上市或即将上市。尤其是第3代8个吡唑酰胺类杀菌剂的问世，有力地带动了SDHI类杀菌剂市场的迅速发展。介绍了SDHI类杀菌剂的作用机理、构效关系和专利概况，逐个陈述了它们的应用与市场，总结了该类产品的抗性情况及产生机理，并展望了SDHI类杀菌剂的发展前景。关键词：琥珀酸脱氢酶抑制剂；酰胺类杀菌剂；研究开发；应用；市场；抗性中图分类号：TQ455.4＋9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1671-5284.2014.06.001ProgressonResearchandDevelopmentofSuccinateDehydrogenaseInhibitorFungicides(Ⅰ)QIUShi-sheng1,BAIYa-luo2(1.JiangsuJialongChemicalIndustryCo.,Ltd.,JiangsuXuzhou221112,China;2.JiangsuPesticideResearchInstituteCo.,Ltd.,Nanjing210024,China)Abstract:Eighteenfungicidesofsuccinatedehydrogenaseinhibitors(SDHI)havelaunchedorwilllaunchsoonthroughthree-generation-development.Especially,thesalesofeightcarboxamidefungicidesinthe3rdgeneration,promotedsignificantlythemarketdevelopmentofSDHIs.Thepaperintroducedthemechanismofaction,structure-activityrelationshipsandpatentprofilesofSDHIs.Theusesandmarketsoftheallactiveingredientsweredescribed,theirresistanceandresistantmechanismsweresummaried,andthefuturesofSDHIswerealsoprospected.Keywords:succinatedehydrogenaseinhibitor(SDHI);carboxamidefungicide;R&D;use;market;resistance转基因作物发展迅速，在挤压了除草剂和杀虫剂市场的同时，为杀菌剂营造了相对宽松的环境。近几年，杀菌剂的发展较快，其中，琥珀酸脱氢酶抑制剂(succinatedehydrogenaseinhibitors，SDHI)类杀菌剂更是异军突起。酰胺类杀菌剂是一类传统的杀菌剂，SDHI类杀菌剂无一短缺“酰胺”基团，该类产品已征战市场近半个世纪。然而昀近，SDHI类杀菌剂新品迭出，而且新品上市后增长势头迅猛，吸引了前所未有的关注，是典型的慢热型产品。早在1969年，SDHI类杀菌剂中的萎锈灵上市。这显然要早于20世纪70年代开发的三唑类杀菌剂，更早于90年代开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。但直到2009年，琥珀酸脱氢酶抑制剂方自成体系，国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)在这一年根据作用机理给这类产品单独归类，它们因作用于病原菌线粒体呼吸系统的琥珀酸脱氢酶而正式有了名份。2003年上市的啶酰菌胺是SDHI类杀菌剂发展史上的重要里程碑，其2005年销售额破亿美元，2012年的销售额超3亿美元，从而吸引了众多公司对该类产品重新审视，并在该领域投入精力和财力。除日本的多家公司外，目前世界前六大农药公司皆已直接或间接地参与到SDHI类杀菌剂的开发中，迄今进入市场或正在开发的品种已有18个。国内的研发机构也不约而同地将目光聚焦到这里，预期不久将会有新品出炉。与全球第一大类杀菌剂——甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂起步就广谱不同，SDHI类杀菌剂则是从防治锈病开始，尤其擅长防治担子菌引起的病害。近年来开发的SDHI类杀菌剂具有结构新颖、高活性和杀收稿日期：2014–10–13；修回日期：2014–10–18作者简介：仇是胜(1967—)，男，江苏省徐州市人，高级工程师，主要从事农药及有机合成工作。Tel：[phone]；E–mail：[e-mail]2现代农药第13卷第6期菌谱广的特点，并具有提高作物品质和产量的作用，从而造就了其良好的市场表现。各大公司对此类杀菌剂的发展寄予厚望，如巴斯夫对氟唑菌酰胺寄予的峰值销售潜能高达6亿欧元，先正达则预测苯并烯氟菌唑的年峰值销售额将超过5亿美元。2011年SDHI类杀菌剂的全球销售额为5.81亿美元，占全球农药销售额的1.2%。从表观数据看，这可能是发展缓慢的一类品种。但随着第3代广谱、高活性SDHI类杀菌剂的陆续上市，该类产品的销售额呈现快速上升态势。尤其是2010年以来，其增速更是明显提升。由此认为，SDHI类杀菌剂目前虽还是杀菌剂中的小众，但未来一定不是。SDHI类杀菌剂的开发公司，尤其是其中的世界一流公司，带着这些新近开发出来的专利产品扎堆来到中国，让中国市场备感“压力山大”，且这些产品的应用由大田作物转向果蔬等经济作物。SDHI类杀菌剂中，离我们较近的是啶酰菌胺和噻呋酰胺，因为它们不仅产品性能较好，而且专利保护已经到期，尤其是噻呋酰胺，其对水稻纹枯病的杰出防效昀为国内行业所认知，从而在国内掀起了一股开发热潮。新一代SDHI类杀菌剂也将对我国杀菌剂的创新研究与开发起到引领作用。1品种介绍开发SDHI类杀菌剂的鼻祖是美国有利来路(现科聚亚)公司，目前参与开发的公司达10余家，其中日本公司占据6席，开发的产品有6个；巴斯夫、拜耳和先正达开发的产品分别为3个、4个和3个(详见表1)。从1966年报道萎锈灵以来，SDHI类杀菌剂历经3代演替提高了生物活性，扩大了防治谱。第1代为20世纪60～80年代开发的6个品种；第2代为20世纪90年代开发的2个品种；第3代为2000年后开发的10个品种[1]。表1目前已上市或即将上市的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂[2]序号英文通用名中文通用名结构类型创制公司上市时间/年1carboxin萎锈灵氧硫杂环己二烯酰胺类美国有利来路(现科聚亚)1969[2]2oxycarboxin氧化萎锈灵氧硫杂环己二烯酰胺类美国有利来路(现科聚亚)1975[2]3mepronil灭锈胺苯基苯甲酰胺类日本组合化学工业株式会社1981[2]4flutolanil氟酰胺苯基苯甲酰胺类日本农药株式会社1986[2]5benodanil麦锈灵苯基苯甲酰胺类巴斯夫1986[3]6fenfuram甲呋酰胺呋喃酰胺类壳牌(现拜耳作物科学)7furametpyr呋吡菌胺吡唑酰胺类住友化学工业株式会社1997[4]8thifluzamide噻呋酰胺噻唑酰胺类孟山都1997[2]9boscalid啶酰菌胺吡啶酰胺类巴斯夫2003[2]10penthiopyrad吡噻菌胺吡唑酰胺类日本三井化学株式会社2009[4]11isopyrazam吡唑萘菌胺吡唑酰胺类先正达2010[2]12fluxapyroxad氟唑菌酰胺吡唑酰胺类巴斯夫2011[2]13bixafen联苯吡菌胺吡唑酰胺类拜耳作物科学2011[2]14sedaxane氟唑环菌胺吡唑酰胺类先正达2011[5]15penflufen氟唑菌苯胺吡唑酰胺类拜耳作物科学2012[2]16fluopyram氟吡菌酰胺吡啶乙基苯甲酰胺类拜耳作物科学2012[6]17benzovindiflupyr苯并烯氟菌唑吡唑酰胺类先正达2013(估计)18isofetamid噻吩酰胺类日本石原产业株式会社即将上市2作用机理呼吸链或称电子传递链，是由4个酶复合体，即复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组成的质子或电子传递体，是需氧生物获取和储存能量的关键。理论上，抑制任何一个复合体的活性都将导致生物体不能正常合成ATP，进而衰竭死亡[7]。呼吸链电子传递系统是农药重要的靶标区域[8]，特别是抑制病原菌呼吸作用复合体Ⅲ的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂已发展成为全球第一大杀菌剂，赶超了老牌的三唑类杀菌剂。SDHI类杀菌剂作用于病原菌线粒体呼吸电子传递链上的复合体Ⅱ[也即琥珀酸脱氢酶(succinatedehydrogenase，SDH)或琥珀酸泛醌还原酶(succinateubiquinonereductase，SQR)][2,9]。从复合体Ⅰ至复合体Ⅲ的中间有1个三羧酸循环[8]，琥珀酸脱氢酶是三羧2014年12月仇是胜，等：琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的研发进展(Ⅰ)3酸循环的功能部分，与线粒体电子传递链相连，催化从琥珀酸(succinate)氧化到延胡索酸(fumarate)和从泛醌(ubiquinone，即辅酶Q)还原到泛醇(ubiquinol)的偶联反应；它由黄素蛋白(Fp，SdhA)、铁硫蛋白(Ip，SdhB)和另外2种嵌膜蛋白(SdhC和SdhD)等4个亚基组成。SdhA和SdhB组成复合体Ⅱ的可溶性部分，具有琥珀酸脱氢酶活性；SdhC和SdhD将SdhA、SdhB固定在内膜上，且具有泛醌还原酶活性[9]。SDHI类杀菌剂通过干扰呼吸电子传递链上复合体Ⅱ来抑制线粒体的功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，昀终导致其死亡[2]。大部分真菌的复合体Ⅰ、Ⅲ途径十分重要，而琥珀酸脱氢酶的作用过程并非十分关键，但对于担子菌而言，从复合体Ⅰ至复合体Ⅱ的过程则至关重要[8]。这也是SDHI类杀菌剂对担子菌效果尤佳的原因所在。3构效关系酰胺类杀菌剂并非都是琥珀酸脱氢酶抑制剂，但目前上市的所有琥珀酸脱氢酶抑制剂都是酰胺类，“酰胺”成为琥珀酸脱氢酶抑制剂的重要特征之一；而新一代SDHI类杀菌剂大多具有3方面的共性特征：酰胺、杂环和氟。FRAC按化学结构将SDHI类杀菌剂分成了8类[10]。其中，吡唑-4-酰胺类化合物8个，是该类产品的重镇；其次是苯基苯甲酰胺类3个；其它5类各1个(表1)。其结构式分别为[2]：NHSOONHSOOOONHOCH(CH3)2ONHOOCH(CH3)2CF3INHO萎锈灵氧化萎锈灵灭锈胺氟酰胺麦锈灵ONHOONNNHOClNSNHOBrBrOCF3CF3NHNClOClNNNHF2CHFFFO甲呋酰胺呋吡菌胺噻呋酰胺啶酰菌胺氟唑菌酰胺NNNHF2CHClClOFNNNHSOCF3NNNHOFNNNHOF2CHtrans-isomer（外消旋体）NNNHOF2CHcis-isomer（外消旋体）联苯吡菌胺吡噻菌胺氟唑菌苯胺氟唑环菌胺NNNHOF2CH(CH3)2CHsyn-epimerNNNHOF2CHCH(CH3)2-epimerantiNNNHOF2CHClClNHNF3CClCF3OOSNOOH吡唑萘菌胺苯并烯氟菌唑氟吡菌酰胺isofetamid不同的SDHI类杀菌剂，其杀菌谱存在一定差异，这与SDHI类杀菌剂中杂环种类、杂环上取代基和取代位置不同存在关联[11]。SDHI类杀菌剂的快速崛起，得益于新近研发和上市的一批性能优异的产品，而这些产品大多诞生于对原有已商品化产品的结构改造和优化。昀早发现具有杀菌活性的芳酰胺结构的化合物为水杨酸苯胺(salicylanilide)。此后，对担子菌(谷物赤霉病、黑穗病等重要病原菌)及立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani)等引起的病害具有较高活性的萎锈灵被开发为种子消毒剂[8]。氧化萎锈灵则是在萎锈灵的基础上开发的，主要用于观赏植物[2]。以萎锈灵为先导结构，将氧硫杂环己二烯结构变换为呋喃、噻唑、吡唑等杂环，衍生的新化合物同样4现代农药第13