1.抗菌药物概论2015

抗菌药物概述抗菌药物概论GeneralConsiderationsofAntimicrobialAgents►化疗药物（chemotherapeuticdrugs)►化学治疗(chemotherapy)►对病原体所致疾病的药物治疗统称为化学治疗(简称化疗)。抗微生物药Antimicrobialagents抗寄生虫药Antiparasiticdrugs抗肿瘤药物Antineoplasticdrugs抗菌药物概论病原体机体药物药动学药效学耐药性抗微生物作用抗菌药物概论注意：药物、病原体、宿主之间的相互关系抗菌药的研究内容包括：①抗菌药物对病原体的作用、作用强度、作用机制；②病原体对药物产生耐药的过程、机制，预防和克服耐药的措施；③药物对宿主产生的毒副作用；④宿主对药物的体内过程。抗菌药物概论理想的抗菌药：►对病原体高度的选择性►病原体对其不易产生耐药性►对机体毒副作用小►性状稳定，药动学条件优良►使用方便，价格低廉抗菌药物概论►一、抗菌药发展史►二、常用术语►三、抗菌作用机制►四、细菌耐药机制抗菌药物概论一、抗菌药发展简史最早的化学治疗Ø古希腊人用雄蕨作为肠道驱虫药Ø古印度人用大风子治疗麻风病Ø古中国人用豆腐霉治疗疖、痈Ø16世纪用水银于治疗梅毒Ø17世纪用金鸡纳树皮治疗疟疾1877年Pasteur和Joubert注意到：炭疽杆菌无菌时生长，有菌时死亡；1929年Fleming发现青霉菌培养液抗菌；1939年，Florey和Chain制备了青霉素；1941年青霉素在伦敦成功地治疗了第一例葡萄球菌和链球菌混合感染患者，获得1945年的诺贝尔医学奖；一、抗菌药发展简史SirAlexanderFlemingErnstBorisChainSirHowardWalterFlorey1945年诺贝尔医学奖获得者一、抗菌药发展简史1935年德国学者Domagk、法国Trefouels等使氨苯磺胺成为第一个用于临床的抗细菌感染的特效药，开始了化学合成抗菌药物的时代。一、抗菌药发展简史1960年代，头孢菌素1970年代以后的喹诺酮类1980年代新的大环内酯类1990年代以来，头孢菌素、氟喹诺酮类、新型β-内酰胺类、第二代大环内酯类现代抗菌药物的重要发展一、抗菌药发展简史二、常用术语u广谱抗菌药G+球菌G-球菌G+杆菌G-肠道杆菌其他G-杆菌立克次体放线菌阿米巴衣原体支原体螺旋体★抗菌谱(antibacterialspectrum)四环素分枝杆菌异烟肼★抗菌谱(antibacterialspectrum)u窄谱抗菌药二、常用术语★抗菌活性u最低杀菌浓度(MBC)u最低抑菌浓度(MIC)u杀菌药u抑菌药对照（不给药）加入杀菌药加入抑菌药加入药物菌落数时间二、常用术语★抗菌后效应（postantibacterialeffect，PAE）二、常用术语指细菌与抗菌药（抗生素）短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。►指抗菌药在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次或连续与细菌接触，则不能再现这种明显效应，需间隔一段时间后才会再起作用。二、常用术语★首次接触效应（firstexposureeffect，FEE）★化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95二、常用术语★耐药性（resistance）也称抗药性。指细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失。二、常用术语antibacterialmechanisms►抑制细胞壁合成►改变胞质膜的通透性►抑制蛋白质合成►影响核酸代谢►影响叶酸代谢三、抗菌药的作用机制抑制细菌细胞壁合成►抑制细菌细胞壁合成，使细胞壁缺损，菌体失去渗透屏障而膨胀、变形；►细菌在自溶酶的作用下菌体破裂、溶解而死亡。三、抗菌药的作用机制β-内酰胺类三、抗菌药的作用机制抑制转肽酶，阻止细胞膜外的十肽聚合物的交叉联结，抑制肽聚糖最后形成1.抑制细胞壁合成2.改变胞质膜的通透性3.抑制蛋白质合成4.影响核酸代谢5.影响叶酸代谢三、抗菌药的作用机制改变胞质膜的通透性►胞质膜通透性增加，致菌体内重要成分外漏而细菌死亡。►如：多烯类抗真菌药Ø与真菌胞浆膜固醇类物质结合三、抗菌药的作用机制►咪唑类抗真菌药Ø抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成►多粘菌素类抗菌药Ø与G-菌胞浆膜磷脂结合►氨基苷类抗菌药通过离子吸附改变胞质膜的通透性三、抗菌药的作用机制1.抑制细胞壁合成2.改变胞质膜的通透性3.抑制蛋白质合成4.影响核酸代谢5.影响叶酸代谢三、抗菌药的作用机制林可霉素类氨基糖苷类三、抗菌药的作用机制四环素氯霉素抑制蛋白质合成大环内酯类1.抑制细胞壁合成2.改变胞质膜的通透性3.抑制蛋白质合成4.影响核酸代谢5.影响叶酸代谢三、抗菌药的作用机制机制——影响核酸代谢►利福平抑制DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成►喹诺酮类抑制DNA回旋酶，阻碍敏感细菌DNA的复制三、抗菌药的作用机制1.抑制细胞壁合成2.改变胞质膜的通透性3.抑制蛋白质合成4.影响核酸代谢5.影响叶酸代谢三、抗菌药的作用机制►影响叶酸代谢►阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成谷氨酸二氢喋啶对氨苯甲酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类甲氧苄啶三、抗菌药的作用机制THFAPABAβ-内酰胺类万古霉素类环丝氨酸杆菌肽磷霉素氨基糖苷类四环素类大环内酯类林可霉素类氯霉素类多粘菌素类抗真菌药利福平喹诺酮类磺胺类甲氧苄啶三、抗菌药的作用机制►耐药性(resistance)又称抗药性，是细菌对药物不敏感的现象。（一）耐药性种类►固有耐药性(intrinsicresistance)►获得性耐药(acquiredresistance)四、细菌耐药性（BacterialResistance）固有耐药性Intrinsicresistance：是染色体介导的、代代相传的天然耐药性;如肠道G-对青霉素；铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)对氨苄西林；链球菌属对庆大霉素都属天然耐药。四、细菌耐药性（BacterialResistance）获得耐药性Acquiredresistance：多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径,使其能避免被药物抑制或杀灭。四、细菌耐药性（BacterialResistance）(二)微生物耐药性机制►1.细菌改变抗菌药的靶位结构►2.细菌细胞外膜的通透性降低►3.细菌体内产生灭活酶►4.细菌改变自体代谢途径四、细菌耐药性①改变靶蛋白结构：与抗生素的亲和力降低；②增加靶蛋白的数量：足够量的靶蛋白维持微生物的正常形态和功能；③合成新靶蛋白：合成新的原来敏感菌没有的靶蛋白来取代原有靶蛋白的功能；1.改变靶位结构四、细菌耐药性50S亚基23SrRNA2058A突变为G或A甲基化►由于细菌的外膜孔蛋白（Omp）关闭或孔径减小，使药物不易进入靶部位，对-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素等药物产生多重耐药。2.降低外膜的通透性四、细菌耐药性抗生素3.产生灭活酶四、细菌耐药性表1部分抗生素灭活酶灭活酶抗生素灭活酶β内酰胺类β内酰胺酶氨基糖苷类乙酰化酶腺苷化酶磷酸化酶氯霉素乙酰转移酶大环内酯类酯酶I，Ⅱ林可霉素类核苷酸转移酶►4.改变代谢途径►磺胺类药物四、细菌耐药性pteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidespteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidesglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamides外源叶酸二氢叶酸细菌►1940年，应用青霉素治疗败血症的剂量为4万U/日►1990年代应用青霉素治疗敏感菌株引起的严重感染需数100万至1000万U/日►1995年美国金黄色葡萄球菌90％的菌株对β－内酰胺类耐药，万古霉素是唯一治疗药物四、细菌耐药性全球5000万人携带耐药菌，对常用的100种抗生素耐药。威胁人类生命的有：粪肠球菌（Enterococcusfacealis)结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis)铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa)四、细菌耐药性►细菌的耐药性现状►迄今为止，几乎所有致病微生物和非致病(条件)微生物或多或少均有耐药株►多重耐药性菌株的高频率出现四、细菌耐药性耐药性是难以避免的但是：合理应用可以延缓耐药性产生！四、细菌耐药性五、延缓耐药性的对策严格掌握适应证，合理用药遵照《抗菌药物临床应用指导原则》规范用药行为-内酰胺酶抑制药