育龄期女性癫痫管理

育龄期女性癫痫管理中南大学湘雅医院李蜀渝女性患者的长程管理——各年龄段关注要点1.中华医学会儿科学分会神经学组.中华儿科杂志.2013.51(9):699-703.2.成人癫痫患者长程管理共识专家协作组.中华神经科杂志.2013;46(7):496-499.2更年期及老年期2育龄期及哺乳期2•认知•内分泌和激素水平•肥胖•生育及避孕•孕期癫痫发作及AEDs对胎儿的影响•母乳喂养•合并症及药物间相互作用•肝肾功能•骨健康女性患者面临妊娠选择时，需考虑诸多问题，如是否适合妊娠，妊娠期药物治疗如何进行，以及药物治疗之外的一些营养补充等201530456075年龄(岁)儿童及青少年期1目录•癫痫女性孕前咨询及建议•妊娠期女性是否需要继续治疗建议•育龄期如何选择合适的治疗方案3–中国专家共识明确指出：–育龄期女性癫痫患者应向癫痫专科医生和产科医生进行孕前咨询，以决定是否选择怀孕育龄期女性癫痫患者应进行规范的孕前咨询4中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-971.1.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版).2015.53.2.OttmanR,etal.Epilepsia.2010Apr;51(4):655-70.3.中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-971.育龄期女性癫痫患者是否适合怀孕的主要考虑因素5遗传评估育龄期女性癫痫患者，尤其是特发性癫痫患者，应当进行遗传咨询1，预测后代癫痫发生风险2近期发作情况妊娠前，应保证至少最近半年无癫痫发作3癫痫遗传评估的重要性与必要性6癫痫患者一级亲属癫痫发病率明显高于普通人群，癫痫发病有家族遗传风险1对于某些特定的癫痫类型，包括染色体分析与基因测序在内的遗传学检查已经获得临床应用，可帮助医生进行遗传风险预估21.PeljtoAL,etal.Brain.2014Mar;137(Pt3):795-805.2.PalDK,etal.NatRevNeurol.2010Aug;6(8):445-53.癫痫患者一级亲属的年龄(岁)累积发病率(%)全面性发作局灶性发作不能分类的发作普通人群不同年龄的癫痫患者一级亲属癫痫发病率遗传因素是导致癫痫，尤其是特发性癫痫的重要原因7.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.4症状性癫痫特发性癫痫•获得性病因是主要病因，如海马硬化、颅脑损伤、脑肿瘤、脑感染、脑血管疾病等•少部分症状性癫痫由遗传因素或发育性病因引起，如严重儿童癫痫综合征、大脑结构发育异常等•遗传因素是特发性癫痫的主要病因•单基因遗传发生率1%、复杂方式遗传发生率为10-20%癫痫的主要遗传方式8单基因遗传1,2复杂方式遗传1,2染色体异常11.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版).2015.19.2.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.121-124.单基因遗传(符合孟德尔遗传方式的癫痫综合征)9癫痫综合征遗传模式疾病预后评价DNA检测良性家族性新生儿惊厥3AD*外显率85%68%的患者在6周内缓解，少数患者出现其他类型的发作KCNQ2,KCNQ3良性家族性婴儿惊厥3AD可自发缓解，患儿发育正常_常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫3AD外显率70%可能持续终生，较轻发作持续时间较短，药物很难控制CHRNA4,CHRNB2家族性内侧颞叶癫痫3AD外显率60%预后良好_家族性外侧颞叶癫痫3AD外显率80%预后极佳富亮氨酸神经胶质瘤失活蛋白1GEFS+2,3AD良性、自限性SCN1A,SCN1B,GABRG21.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.123.2.王旭等.中国医学科学院学报.2005.27(3):388-393.3.任连坤，主译.癫痫-发作和综合征的诊断与治疗.中国协和医科大学出版社.2008.93-96,117-119,120-122,320-326.AD*，常染色体显性遗传；GEFS，全面性癫痫伴热性惊厥附加症•单基因遗传又称孟德尔遗传1•通常以常染色体显性方式遗传2常见癫痫综合征的遗传模式染色体异常10与癫痫相关的常见染色体异常1,2：脆性X综合征(最常见的导致精神发育迟滞的遗传因素)、13三体综合征、18三体综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Down综合征(21三体综合征，患者中癫痫发生率为5-10%)、20号环状染色体综合征(癫痫是其显著特征)、12P三体综合征等包括结构和数量异常1多呈综合征样改变11.BattagliaA,etal.EpilepticDisord.2005Sep;7(3):181-92.2.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版).2015.21.•数量异常表现在多倍体、常染色体和性染色体非整倍体(如单倍体、三倍体)1•结构异常表现为易位、缺失、复制1复杂方式遗传111..周晓琳.国外医学神经病学神经外科学分册2005，3(1):67-71.2.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.123-124.3.任连坤，主译.癫痫-发作和综合征的诊断与治疗.中国协和医科大学出版社.2008.270-274,278-279,281-286,293-295.疾病名称2遗传模式和第一代直系亲属的患病危险度2亚型遗传模式特发性全面性癫痫多基因/多因素第一代直系亲属的患病危险度：a.癫痫:5-15%b.全面性EEG棘波或多棘波遗传风险:25-30%a.青少年肌阵挛性癫痫3AD、AR3b.儿童失神癫痫3尚不明确3c.青少年失神癫痫3尚不明确3d.全面性强直-阵挛发作性癫痫3尚不明确3BECTS多基因/多因素第一代直系亲属患病率：15-30%a.Rolandic癫痫伴语言运动障碍2AD2b.Rolandic癫痫伴发作性运动诱发的肌张力障碍和书写痉挛2AR2热性癫痫发作多基因/多因素第一代直系亲属患病率：20%—AD主导2AD:常染色体显性遗传AR:常染色体隐形遗传BECTS:伴有中央颞区棘波的儿童良性癫痫•大多数为特发性癫痫1，不遵守典型孟德尔遗传•由多个基因突变共同致病，还包括环境因素的作用2复杂遗传模式引起的癫痫孕前病情评估——是否已达长期无发作12《妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识》1指出•妊娠前应保证至少最近6个月无癫痫发作《2015ROCG指南》2指出：•总体来说，67%的女性患者妊娠期不会出现癫痫发作•妊娠前已经9-12个月无发作患者中，妊娠期继续保持无发作的女性高达74-92%1.中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-971.2.2015ROCG指南：EpilepsyinPregnancy(No.68)。2016;14.病情评估——若仍有发作，需明确发作类型13发作类型可影响临床治疗结局3明确发作类型，有利于评估发作对母亲和胎儿的风险2妊娠期间的无发作率(%)P0.0001发作类型对母亲和胎儿的影响强直-阵挛发作发生癫痫意外猝死(SUDEP)的风险最高失神发作导致意识丧失，失神发作恶化导致强直-阵挛发作发生风险高青少年肌阵挛性癫痫睡眠剥夺时更容易发作局灶性发作存在意识障碍可增加损伤的风险，如骨折、牙齿损伤、头部损伤等，与缺氧和SUDEP风险有关•若妊娠前未达到长期无发作，则需依据发作类型，选择治疗方案1•精准记录发作类型和频率，有利于判断诱发因素、制定管理计划等21.中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-971.2.2015ROCG指南：EpilepsyinPregnancy(No.68).2016.9-10.3.BattinoD,etal.Epilepsia.2013Sep;54(9):1621-7.小结育龄期女性癫痫患者应进行规范的孕前咨询，为是否适合妊娠提供依据140102依据遗传学评估、近期病情评估情况，决定是否适合妊娠目录•癫痫女性孕前咨询及建议•妊娠期女性是否需要继续治疗建议•育龄期如何选择合适的治疗方案15部分患者妊娠期癫痫发作增加收录国际抗癫痫药物与妊娠登记中心(EURAP)3451例女性、3806次妊娠数据，评估妊娠期癫痫发作及AEDs的治疗情况2•66.6%无发作•70.5%有发作但频率不变•15.8%发作增加•12.0%发作频率下降•26.0%AED剂量增加•2.6%添加另一种AED161.中华医学会.临床诊疗指南癫痫病分册[M].北京：人民卫生出版社；2007:1012.BattinoD.etal.Epilepsia.2013;54(9):1621-715%~30%的女性怀孕期间发作增多1妊娠期发作控制不佳的危害性17妊娠并发症增加1,2•高血压•子痫前期•产前出血•剖腹产不良围产期结局风险增加•死胎、新生儿死亡、早产发生率增加1,2•围产期死亡率增加1.2-3倍31.VeibyG,etal.Epilepsia.2009Sep;50(9):2130-9.2.RichmondJR,etal.AmJObstetGynecol.2004Feb;190(2):371-9.3.HiilesmaaVK,etal.Neurology.1992Apr;42(4Suppl5):8-11.妊娠期癫痫控制不佳的原因之一：用药依从性差18最新发表的有关孕期癫痫管理的综述显示，PatelSI,etal.TherAdvNeurolDisord.2016Mar;9(2):118-29.妊娠期癫痫控制不佳，可能由于多种因素导致，包括但并不限于：•用药依从性差•AED血药浓度降低与AED代谢改变•激素改变•失眠•精神压力应评估妊娠期是否需要继续治疗19《妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识》指出如果患者最近两至三年均无发作，且脑电图正常，在告知癫痫复发对患者及胎儿的影响后，可考虑逐步停药但是，需要关注无法停药的女性在妊娠期的治疗尤其防范由于依从性不强所导致的母婴风险。中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-71.•女性癫痫患者应在医生指导下选择合适的治疗方案•所有AEDs调整最好在受孕前完成2，妊娠期间避免停药或更换治疗药物，以避免癫痫复发的风险1•尽量在癫痫控制稳定之后开始备孕，尤其是全面性强直阵挛患者2如果癫痫患者不能停用药物而计划怀孕1.HardenCL..Continuum(MinneapMinn)2014;20:60-79.2.中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-71.•建议妊娠前可逐渐停药癫痫已缓解且复发风险低1关于妊娠期是否需要继续治疗的建议20小结确有部分患者妊娠期间发作增加，并带来不良影响210102应在医生的建议下，根据癫痫病情及复发风险，决定妊娠期是否停药目录•癫痫女性孕前咨询及建议•妊娠期女性是否需要继续治疗建议•育龄期如何选择合适的治疗方案22孕前即考虑药物对生殖内分泌的影响23妊娠期应考虑发作控制情况应考虑AEDs对胎儿的影响传统AEDs对女性患者的生殖内分泌有不良影响24VerrottiA,etal.Epilepsia.2011;52(2):199–211AsconapéJJ,etal.NeurolClin.2010Nov;28(4):843-52肝酶诱导型AED(如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平)可影响性激素的代谢肝酶抑制型AED(如丙戊酸)可引起内分泌紊乱•诱导肝色素细胞P450依赖性甾体激素的降解及SHBG(性激素结合球蛋白)的合成•降低雌二醇、睾酮等性激素的浓度•下丘脑GABA能神经元变化，升高血清雄烯二酮浓度；•抑制微粒体环氧化羟化酶(mEH)，导致卵巢中雄激素为主