普通生物学24

24人类基因组目的与要求了解人类基因组及其组成；了解人类遗传性疾病；了解人类基因组计划24.1人类基因组及其研究24.1.1基因组及基因组学1.基因组•【基因组】一个单倍体细胞核中、一个细胞器（如动植物细胞质中的线粒体、植物细胞质中的叶绿体）中或一个病毒毒粒中所含的全部DNA（或RNA）分子的总称。核基因组，线粒体基因组，叶绿体基因组，病毒基因组人的核基因组：单位体细胞核中整套染色体上所具有的全部DNA分子。2.基因组学•研究生物体的基因组的结构、组成和功能的科学。24.1.2人类基因组计划（HGP）1.绘制人类基因连锁图•利用早期的分子标记技术确定人类基因在染色体上的位置，完成22条常染色体以及X，Y染色体全套基因的遗传图谱。2.绘制物理图•以已知核苷酸序列的DNA片段为“界标”，以碱基对作为图距单位，标明期在DNA分子或染色体上的位置的图谱。3.人类基因组测序•测定人类全基因组DNA分子的核苷酸序列制作精细的DNA序列图。4.其他物种基因组分析•对其他物种的基因组进行比较分析，目的是更好的了解人类基因组24.1.3基因组研究成果•人类基因组的大小为3200Mb,20000~25000个基因•人类生命活动的复杂性体现在：基因组的大小（与其他生物的比较：表24-1）其他层面：•RNA的多个选择性剪接实现单基因编码多个蛋白质•转录因子的过量表达，控制基因的开或关。部分生物物种的基因组已完成测序的部分生物物种24.1.4人类基因组各组组分的基本特征1.基因•有外显子内含子，且大小数量各异（数百~数十万碱基）•5，3端非编码区的附加序列2.基因外DNA•不是基因的一部分•重复序列：在基因组中重复出现的DNA序列。3.分散重复序列•短散在重复序列（100~300bp）•长散在重复序列(1kb以上)4.串联重复序列：首尾相联成长串联状•卫星DNA，小卫星DNA，微卫星DNA24.2人类遗传性疾病24.2.1染色体病染色体的结构和数目异常而导致的遗传性疾病称为【染色体病】。1.染色体的结构变异及其造成的疾病缺失：染色体丢失一个片段，基因随之丢失。例：第5号染色体缺失→猫叫综合征重复：染色体上的某片段两份或两份以上，基因随之多出。倒位：染色体上的片段作180°颠倒，基因顺序重排易位：染色体臂的一段移接到另一非同源染色体的臂上。染色体的缺失和重复染色体倒位和易位示意图猫叫综合征核型及患者第5染色体短臂缺失2.染色体数目变异及其造成的疾病•整倍体：体细胞染色体数目的变异以二倍体产生的正常配子中的染色体数为单位进行增减。如：3倍体，4倍体等•非整倍体：体细胞总染色体数目的变化是以配子中个别染色体的增减为基础产生。染色体的三体性（某对染色体多一条）、单体性（某对染色体少一条）病例：小儿唐氏综合征（21三体）•性染色体数目异常XXY，XXXY，XXXXY男性：女性身体轮廓，智力正常XYY男性：身高高，无其他症状XXX女性（超雌）：表型正常，生殖能力有问题XO女性：不育21三体患者核型及其通贯手通贯手（俗称：断掌）24.2.2单基因疾病主要与一对致病基因有关，按简单的孟德尔方式遗传。至今已知大约在6000多种遗传性疾病是由单基因显性或隐性突变引起的。1.隐性遗传病：大多数已知的人类遗传病是隐性基因遗传的。例：囊状纤维症。近亲结婚使缺陷表型后代的频率增高2.显性遗传病例：软骨成骨不全侏儒症。杂合体(Aa)表现该病，纯合体(AA)致死。致死的显性基因少于致死的隐性基因的原因3.X连锁遗传病例：血友病（性连锁隐性遗传性出血疾病）与X染色体携带的致病基因（显性或隐性）相关联。血友病在欧洲皇室中的遗传24.2.3多基因遗传病•由多个基因共同控制的遗传疾病•致病的若干对基因各有一份微小的累加效应。•对环境敏感，可使疾病表现出一定幅度的变异。•不表现典型的孟德尔遗传方式。但有家族聚集倾向。•家族病史24.3癌基因与恶性肿瘤肿瘤：一类病症的总称，特征是：正常的细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生的细胞群形成肿块。恶性肿瘤（癌症）：一群能侵袭周围组织器官的癌细胞有转移能力，破坏受侵染的脏器，最终机体衰亡。24.3.1原癌基因和抑制基因1.病毒癌基因：病毒基因组中能诱发宿主细胞癌变或转化的一类基因。原癌基因（细胞癌基因）：细胞内与病毒癌基因同源的基因。是正常的结构基因，同时具有癌基因潜力的正常基因。2.抑癌基因（表24-2）•其存在和表达使细胞不能癌变和机体不能长癌的一类基因。24.3.2癌症的遗传学基础1.基因突变遗传物质的损伤和基因结构的改变是细胞发生恶性转化的必要前提图27.7原癌基因突变•图27.8抑癌基因突变2.多次遗传改变的致癌作用（图24.9a）•产生一个完全成熟的癌细胞需要体细胞发生多于一次的突变24.3.3改变生活方式能降低癌症的危险性•致癌物质：能够改变DNA结构，引起DNA损伤，使细胞癌变的物质。X射线紫外线烟草酒精•抑癌物质植物纤维水果和蔬菜中的维生素其他未知物质基本概念和知识点基因组、染色体病、原癌基因、抑癌基因、问题与应用生活方式的改变为什么可以减少癌症的风险？人类基因组计划是一个怎样的研究计划？你怎样理解它的深远意义？参考资料限制性片段长度多态性（RFLP，RestrictionFragmentLengthPolymorphism）RFLP技术于1980年由人类遗传学家Bostein提出。它是第一代DNA分子标记技术。Donis—Keller利用此技术于1987年构建成第一张人的遗传图谱。DNA分子水平上的多态性检测技术是进行基因组研究的基础。RFLP(RestrictionFragmentLengthPolymorphism,限制片段长度多态性)已被广泛用于基因组遗传图谱构建、基因定位以及生物进化和分类的研究。RFLP是根据不同品种（个体）基因组的限制性内切酶的酶切位点碱基发生突变，或酶切位点之间发生了碱基的插入、缺失，导致酶切片段大小发生了变化，这种变化可以通过特定探针杂交进行检测，从而可比较不同品种（个体）的DNA水平的差异（即多态性），多个探针的比较可以确立生物的进化和分类关系。所用的探针为来源于同种或不同种基因组DNA的克隆，位于染色体的不同位点，从而可以作为一种分子标记(Mark)，构建分子图谱。当某个性状（基因）与某个（些）分子标记协同分离时，表明这个性状（基因）与分子标记连锁。分子标记与性状之间交换值的大小，即表示目标基因与分子标记之间的距离，从而可将基因定位于分子图谱上。分子标记克隆在质粒上，可以繁殖及保存。不同限制性内切酶切割基因组DNA后，所切的片段类型不一样，因此，限制性内切酶与分子标记组成不同组合进行研究。常用的限制性内切酶一般是HindⅢ，BamHⅠ,EcoRⅠ,EcoRV,XbaⅠ,而分子标记则有几个甚至上千个。分子标记越多，则所构建的图谱就越饱和。构建饱和图谱是RFLP研究的主要目标之一。单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP),主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异，这种变异可由单个碱基的转换(transition)或颠换(transversion)所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。理论上讲，SNP既可能是二等位多态性，也可能是3个或4个等位多态性，但实际上，后两者非常少见，几乎可以忽略。因此，通常所说的SNP都是二等位多态性的。这种变异可能是转换(C←→T，在其互补链上则为G←→A)，也可能是颠换(C←→A，G←→T，C←→G，A←→T)。转换的发生率总是明显高于其它几种变异，具有转换型变异的SNP约占2/3，其它几种变异的发生几率相似。Wang等的研究也证明了这一点。转换的几率之所以高，可能是因为CpG二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类基因组中最易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自发地脱去氨基而形成胸腺嘧啶。在基因组DNA中，任何碱基均有可能发生变异，因此SNP既有可能在基因序列内，也有可能在基因以外的非编码序列上。总的来说，位于编码区内的SNP(codingSNP,cSNP)比较少，因为在外显子内，其变异率仅及周围序列的1/5。但它在遗传性疾病研究中却具有重要意义，因此cSNP的研究更受关注。从对生物的遗传性状的影响上来看，cSNP又可分为2种：一种是同义cSNP(synonymouscSNP),即SNP所致的编码序列的改变并不影响其所翻译的蛋白质的氨基酸序列，突变碱基与未突变碱基的含义相同；另一种是非同义cSNP(non-synonymouscSNP),指碱基序列的改变可使以其为蓝本翻译的蛋白质序列发生改变，从而影响了蛋白质的功能。这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。cSNP中约有一半为非同义cSNP。先形成的SNP在人群中常有更高的频率，后形成的SNP所占的比率较低。各地各民族人群中特定SNP并非一定都存在，其所占比率也不尽相同，但大约有85%应是共通的。SNP自身的特性决定了它更适合于对复杂性状与疾病的遗传解剖以及基于群体的基因识别等方面的研究：通贯手，俗称断掌，是命理手相学中对手的掌纹的一种称呼。特征为生命线、智慧线、感情线三条线的起点相互交接，或连成横切过手掌的直线。