骨髓增生异常综合征(MDS)

骨髓增生异常综合征(MDS)的诊断和治疗进展概念MDS是一组造血干/祖细胞恶性克隆性疾病骨髓病态造血，血细胞质和量异常高风险进展为急性髓细胞白血病（sAML）发病率地区调查人数年龄(岁)发病率(/105）英国Boumemouth13885580.0欧美国家50～595.360～6915.070～7949.08089.0丹麦Odense2617048150.27中国天津14471580.23研究简史1941年BomfordandRhoads提出难治性贫血(RA)1953年Block等提出白血病前期(PL)1956年Björkman等报告难治性铁粒幼细胞贫血(RARS)1970年Dreyfus提出难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)1974年Miescher等报告慢性粒-单核细胞白血病(CMML)1976年FAB协作组提出骨髓增生异常综合征(MDS)1982年FAB协作组提出MDS诊断标准及分型1987年Benner等提出MDSMIC分类2000年WHO将MDS归属髓系肿瘤原发性MDS诊断标准1．血象大细胞性贫血,大/卵园形红细胞增多,白细胞或/和血小板减少,可有原始细胞，二～三系细胞发育异常2．骨髓象增生多活跃,原始细胞增高,至少二系细胞发育异常3．骨髓活检原始细胞增高,网硬蛋白增多,可见ALIP4．无放化疗和毒物接触史,无能引起造血细胞发育异常的基础疾病5．除外AA、PNH、MA、ACD、MPD、ITP、ViTB6缺乏性贫血、粒细胞减少症、脾功能亢进等疾病BM、PB细胞发育异常（病态造血）红系60%或15%有核红大小不均,有伪足,核巨幼样变、多核、花瓣样、碎裂，胞浆多嗜性,可见点彩、H-J小体、空泡，成熟红细胞大小不均，大/卵园形粒系原始细胞增多，可见原始细胞簇核浆发育不平衡、幼核老浆、巨幼样变、双核、分叶少，胞浆染色不匀，颗粒少，可见Auer体巨核系淋巴样微巨核、单园核、多园核、大单园核、多分叶核、少颗粒巨核、巨大血小板FAB（1982）分型分型BM原始PB原始BM环状铁PB单核Auer细胞(%)细胞(%)粒幼细胞(%)细胞(109/L)体RA5115不定-RARS5115不定-RAEB5～201-5不定1-RAEBT20～305不定1+CMML5～201-5不定1-376例MDSFAB分型分型例数%RA16744.4RARS174.5RAEB14939.6RAEBT4311.5合计376100.0不包括CMMLMIC分类(1987)肯定了以细胞形态学为基础的FAB分型增加细胞化学、免疫细胞化学技术，以鉴别原始粒、红、巨核及淋巴细胞提出pMDS的骨髓组织学特征重点阐述MDS的细胞遗传学异常,强调在临床转归、形态学和核型异常方面tMDS比pMDS更为严重WHO（2000）分类难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞（RARS）不伴有环状铁粒幼细胞（RA）难治性血细胞减少伴有多系增生异常（RCMD）难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB）5q-综合征骨髓增生异常综合征，不能分类（MDS-U）WHO分类与FAB分型的差异确定RA及RARS血细胞发育异常多限于红系，按骨髓原始细胞%,RAEB又分2个亚型:Ⅰ型5%～10%,Ⅱ型10%～20%划出WBC13×109/L的CMML及RAEBT分别归属MDS/MPD及白血病增加RCMD、5q-综合征及MDS-U三种类型RCMDPB二～三系血细胞减少原始细胞1%，单核细胞1×109/LBM二～三系髓系细胞各有≥10%细胞发育异常，原始细胞5%无Auer体染色体异常和预后较RA/RARS差5q-综合征临床老年女性,病情平稳,脾大较多见,存活期长,转白率低PB大细胞性贫血,白细胞中度减少，血小板正常或偏高BM常见低分叶巨核细胞,微巨核明显增多染色体单纯5q-（5q31-33）MDS-UPB中性粒细胞或血小板减少，无或偶有原始细胞BM发育异常仅限于粒系或巨核系一系原始细胞5%无Auer体增生低下性MDS统计MDS1589例,其中低增生MDS245例,占15.4%（8.2%~38%）PB大细胞性贫血,至少二系细胞发育异常BM增生减低,至少二系细胞发育异常,淋巴细胞50%骨髓活检造血细胞容积减少,60岁以下30%,60岁以上20%N-ALP阳性率60%，积分100tMDS病因接受放疗、化疗、IST,接触致癌物质,如放射线、烷化剂、苯制剂等临床形态学异常累及多系,程度严重,临床进展快,存活时间短染色体核型异常发生率高,且多为复杂异常MDS实验室检查形态学PB：三系减少数、原始细胞、发育异常、Auer体BM：同上，N-ALP、有核红PAS、环状铁粒幼细胞、微巨核酶标BM活检：三系发育异常、AL1P、纤维化溶血试验Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59血清FA、B12祖细胞培养BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg髓系相关抗原CD13、CD33、CD34、CD15染色体核型、SCD基因表达ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl表达，erb-A、erb-B重排,降钙素甲基化成人及儿童MDS外周血细胞减少数比较细胞减少成人儿童一系（%）14.610.6二系*（%）25.447.9三系*（%）60.041.5*成人与儿童比较P0.05骨髓CD41+淋巴样微巨核病种例数淋巴样微巨核例数%个/片NS7000HA5000ITP24416.60.46MDS605693.334.5医科院血研所(2000)MDS骨髓造血干/祖细胞异常分组例数CFU-GM(/2×105)BFU-E(/2×105)IL-3+EPOSCF+IL-3+EPOIL-3+EPOSCF+IL-3+EPONS910.4±4.336.5±7.142.3±24.199.7±35.6MDS179.8±8.111.6±7.543.4±20.661.5±27.7河南省人民医院(1999)骨髓增殖细胞核抗原(PCNA)+表达率病种例数PCNA+表达率(%)积分值NS1012.3±2.398±17CAA145.2±3.138±14AML1034.5±6.7468±46MDS3622.6±2.7254±38RA2116.5±1.3176±15RAEB921.5±3.2278±18RAEBT627.5±3.9364±32医科院血研所(2000)BMMNCC-kit受体(CD117)表达分型例数表达率(%)NS103.04±1.49RA65.12±2.13RAEB117.38±1.66RAEBT516.85±5.89sAML732.43±18.16医科院血研所(1999)BMMNS中髓系抗原表达阳性率(%)分型例数CD3CD33CD34CD15NS611.7±2.116.8±3.37.0945.5±5.6RARARS1218.6±2.118.2±3.32.8136.4±4.1RAEB1224.5±2.921.3±2.68.5230.3±3.7RAEBT825.5±2.723.6±4.711.1330.9±3.2MDS常见染色体异常分型与染色体异常染色体异常频率(%)分型异常频率(%)畸变数(个)520.8RARARS301.7719.2RAEBRAEBT603.2816.9tMDS985.3206.4WT1基因表达Ⅰ组WT1(+)Ⅱ组WT1(+)分型例数例数%例数例数%NS10001000RA/RARS20420.0700RAEB/RAEBT17847.1171270.6sAML4375.06466.7AML151280.0医科院血研所(1998)Evil基因表达Evil(+)分组例数例数%NS800MDS301550.0RA8112.5RAEB13861.5RAEBT9666.7sAML11654.5AML34514.7MDSEvil基因表达RARAEB/RAEBT总计例数例数%例数%例数%Dreyfus211/911.17/1258.3838.1(1995）Ohyashiki312/2010.08/1172.21032.3(1995)医科院血研所301/812.514/2263.61548.5(1998)河南医大一院(1999)MDS血清降钙素(hCT)、降钙素基因相关肽(CGRP)测定分组例数hCT(ng/L)CGRP(Pg/L)NS2076.23±13.5842.08±15.32RARARS27106.77±23.8167.01±30.88RAEBRAEBT18136.49±33.7489.34±29.75AML40137.20±33.7492.61±32.95MDS与NS比较P0.01,RA组与RAEB组比较P0.05医科院血研所(1999)分析RA86例,中位年龄48(18～77)岁中位随访时间74(60～209)个月RA的转化转化类型例数%AL2427.9RAEBT33.5RAEB78.1未转化5260.5转化34例(39.5%)MIC协作组(1988)MDS亚型与转白率分型1年转白率(%)总转白率(%)RARARS118～12RAEBRAEBT27～4644～60约21%的MDS最终转化为AL广州医学院一附院(1999)分析成人MDS579例,转白90例(15.5%)儿童440例,转白84例(19.1%)成人及儿童MDS转白类型比较白血病类型成人(%)儿童(%)粒48.350.0单*32.18.1红白10.99.5粒单7.68.0淋*1.123.0混合01.4*成人与儿童比较P0.05Sole(2000)骨髓原始细胞与转白率原始细胞(%)1年转白率(%)5115～102510～20312035P0.0001M.D.Anderson癌症中心分析1973～1992年间632例MDS中有208例RAEB,其中69例(33%)Auer体(+)Auer体与临床转归Auer体CR率(%)存活期(+)77较长(-)27较短Sullivan(1992)PBMNCCD34抗原表达与转白率转白CD34抗原表达例数例数%(+)即阳性率1%23939.1(-)3900Juvonen(1999)cFU-GM/CFU-GM与转白率分组转白率(%)正常33异常:cFU-GM↑CFU-GM↓56比值常5异常组2、3、5年转白率分别为65%、83%、93%More(1993)408例pMDS分析骨髓原始细胞、染色体核型与转白率分组2年转白率(%)低危(0)8中危(1/2)40高危(1+2)68分组依据:1.BM原始细胞10%,2.复杂染色体核型医科院血研所(1989)35例RA分析SCD与转白率转为RAEB、RAEBT/AMLSCD例数例数%时间(月)(-)171376.517.5(11～41)(+)1815.64.5SCD(-)M2细胞≤20%,(+)≥25%Davis(1998)Bc1-2基因与转白分组bcl-2蛋白阳性率(%)RA/RARS9.9±2.6RAEB/RAEBT26.4±3.6sAML57.4±17.9Greenberg(1977)分析816例pMDS国际预后积分系统(IPSS)预后因素积分值00.511.52BM原始细胞(%)55～10-11～2021～30染色体核型*好中差PB细胞减少数△0/12/3*好（低危）正常核型、-y、5q-、20q-中（中危）+8及其他差（高危）-7/7q-、复杂核型或核型演变△Hb100g/L、ANC1.5×109/L、PT100×109/LMDS按IPSS分组的生存期分组积分值中位生存期（年）中位转白全部患者≤60岁患者时间（年）低危05.711.89.4中危-10.5～13.55.23.3中危-21.5～21.21.81.1高危≥2.50.40.30.2医科院血研所(2001)分析MDS151例,转白21例(13.9%)中位转白时间5(1～23)个月转白的高危影响因素高危影响因素转白率(%)年龄≤40岁25.6PB三系细胞减少21.7BM原始细胞≥15%25.9复杂染色体核