RAAS抑制剂应用价值XXXX0217

当代中国高血压人群的新特征以及RAAS抑制剂的应用价值目录•当代中国高血压人群特征及其对高血压治疗的影响和启示•RAAS的悠久历史•RAAS参与高血压的3大途径•RAAS抑制剂的降压疗效•近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点当代中国高血压人群的特征12肥胖/代谢异常患者比例高，成为突出的问题合并靶器官损伤/疾病的患者比例高1979~2010肥胖成为我国日益严重的公共卫生问题•2002年居民营养调查：我国居民–超重率为17.6%–肥胖率为5.6%–两者之和为23.2%，接近总人口的1/4–与1992年相比，全人群超重率上升38.6%，废品率上升80.6%2002年中国居民营养与健康状况调查报告中青年肥胖成为突出的问题01020304050超重或肥胖患病率（%）17.429.722.639.25.76.67-1745-5918-441999年2000-2001年66.7%17.9%45.2%*中华预防医学杂志.2005;39(5):311我国高血压患者超重/肥胖比例高戚文航,中华心血管病杂志200735(3):457-460ASCC研究：我国高血压患者超重/肥胖患者比例超过35%31.8%3.3%64.9%BMI:25-30kg/m2BMI:30kg/m2BMI:25kg/m2020406080100患者比例（%）79.751.424.242.7高血压+血脂异常高血压+糖代谢异常高血压+糖尿病高血压+血脂异常+糖代谢异常半数以上高血压患者合并糖脂代谢异常CONSIDER研究赵冬，GWICC2010我国高血压患者合并靶器官损伤比例高(1)1.戚文航,等.中华心血管病杂志2007;35(3):457-460.2.孙宁玲,等.中华心血管病杂志2007;35(9):810-813.3.王志华,等.高血压杂志2005;13(8):504-509.4.詹思延,等.中华流行病学杂志2002;23(3):182-185.0.010.020.030.026655例门诊或住院高血压患者15106例住院高血压患者22274例住院高血压患者31686例社区高血压患者423.6%21.7%26.2%29.2%合并左室肥厚患者的比例（%）20%-30%中国高血压患者合并左室肥厚我国高血压患者合并靶器官损伤比例高(2)26.327.328.731.540.3051015202530354045正常血压(n＝361)正常高值血压(n＝1883)一级血压(n＝1900)二级血压(n＝696)三级血压(n＝181)孙宁玲.我国高血压患者微量蛋白尿检出的分析研究.CSC2009患者比例%高血压患者蛋白尿的总检出率达28.8%我国高血压患者合并心血管病比例高戚文航,中华心血管病杂志200735(3):457-46012.720.16.17.126.710.64.85051015202530脑血管事件史冠心病心力衰竭史周围血管疾病糖尿病慢性肾脏疾病糖尿病肾病患者比例%26655例原发高血压患者登记调查ASCC研究:我国20%高血压患者合并冠心病中国高血压人群的特征对治疗的影响和启示？(1)肥胖/代谢异常人群：胰岛素抵抗是高血压的发病土壤，RAAS激活/交感神经系统活性增加发挥重要作用超重/肥胖胰岛素抵抗血管反应性异常交感神经系统活性增加钠潴留高血压RAAS过度激活胰岛素抵抗是肥胖/代谢异常患者高血压的重要发病土壤之一肥胖/代谢异常患者RAAS激活、交感神经系统活性增加对高血压的发生发展有重要作用JNutr.1995,125:1718SRAAS与胰岛素抵抗之间存在交互作用betweenRASandIRRAAS激活促进胰岛素抵抗RAS激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取RAS激活抑制胰岛素信号系统，影响葡萄糖代谢胰岛素抵抗促进RAAS激活高胰岛素水平激活RAS高血糖增加血管AngII的合成LiuZQ.CurrentDiabetesReports2007,7:34–42ARB改善胰岛素抵抗的机制：增加骨骼肌血流和葡萄糖摄取ErikJ.Henriksen,AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol293:R974–R980,2007.骨骼肌血流和糖摄取↑缓激肽一氧化氮ACE抑制剂ARBACE抑制剂血管紧张素II血管紧张素I肾素血管紧张素原缓激肽降解产物血管紧张素转换酶⊕⊕⊕⊕缬沙坦显著改善肥胖高血压患者的胰岛素抵抗*P0.01，**P0.05，***P=NSvs.安慰剂；§P0.01vs.缬沙坦BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评估胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系较基线变化率(%)BMIHOMA-IR（胰岛素抵抗指数）缬沙坦80-160mg/d(n=46)非洛地平5-10mg/d(n=45)-20-10010203040-4.7*0.1-20.0**-3.8Fogarietal.HypertensRes2005;28:209-214.缬沙坦预防新发糖尿病，证据充分HR:0.7795%CI:0.69–0.86P0.0001HR:0.6795%CI:0.5–0.9P=0.02817新发糖尿病风险HR:0.8695%CI:0.80–0.92P0.001Juliusetal.Lancet2004;363:2022-2031SawadaT,etal.EurHeartJ2009;30(20):2461-9NAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed.2010(2)合并靶器官损伤的高危患者：组织RAAS激活发挥重要作用降压同时需要保护靶器官JournalofHumanHypertension(2004)18,599–606循环组织血管紧张素Ⅱ•肾小球内压增加•蛋白尿•肾小球硬化•血管重塑•动脉粥样硬化•心脏肥厚靶器官损伤RAAS过度激活哦组织RAAS激活在靶器官损伤中发挥重要作用小结•肥胖/超重比例飙升、多合并器官损伤是我国现代高血压人群的特征•现代中国高血压治疗应针对新的特征，重新审视降压药物的应用我国高血压人群特征对降压药物的需求肥胖/代谢异常患者比例升高，成为突出问题•抑制RAAS系统活性、交感神经系统活性，•改善胰岛素抵抗，•改善代谢异常合并靶器官损伤的高危患者比例高•抑制组织RAAS活性，•降压同时保护靶器官RAAS抑制剂的作用抑制RAAS系统、抑制交感神经系统活性；改善胰岛素抵抗，改善代谢异常保护靶器官证据充分目录•当代中国高血压流行特征及其对高血压治疗的影响和启示•RAAS的悠久历史•RAAS参与高血压的3大途径•RAAS抑制剂的降压疗效•近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点我们对RAAS的探索：超过100年的故事年研究者发现1898Tiegerstedt和Bergman证实肾脏提取物中含有升压物质（肾素）1934Goldblatt等肾动脉夹闭诱发犬高血压1940Page和HelmerBraun-Menendez等分别证实肾素是合成升压激素（angiotonin/hypertensin）的肽酶1952Skeggs等从血液中分离出血管紧张素1954Skeggs等发现血管紧张素I和II1956Skeggs等Elliott和Peart;Skeggs等.;Schwyzer等发现ACE对血管紧张素II进行氨基酸序列分析合成血管紧张素II1958Gross发现血管紧张素II引起醛固酮的释放1971Pals等合成沙拉新（Saralasin），首个血管紧张素II拮抗剂（AIIA）1972Engel等合成Teprotide，首个肽类ACE抑制剂1975Schelling等证实血管紧张素刺激3T3细胞生长1977Cushman等合成卡托普利，首个非肽类ACE抑制剂1988Carini或Duncia等发现首个非肽类AIIA1989Chiu等；Whitebread等；Chappell等发现非肽类AIIAs；发现血管紧张素(1-7)1991Murphy等；Sasaki等；Iwai等科隆AT1受体1992Iwai和Inagami科隆AT1受体亚型2000Donoghue等科隆并描述ACE21898-1957年：揭示了一个全新的血压调节系统－RAASArch.Physiol.8:223–271,1898.1898RobertTigerstedt首次发现肾素HarryGoldblatt首个高血压模型的建立1940证实肾素是合成升压激素（angiotonin/hypertensin）的肽酶LeonardSkeggs成功分离AngII和ACE195619571934学术界对肾素系统的命名达成一致1970年：确定了一个全新的降压治疗的干预靶点－AngIIJohnVane1927~2004英国药理学家英国药理学家JohnVane发现从巴西毒蛇毒液中提取的物质可阻断AngI转化为AngII，注入志愿者体内可成功降低血压巴西毒蛇1970年,JohnVane证实阻断AngII的形成可降低血压确立AngII的重要地位和ACEI治疗高血压的价值1960s－1990s，两大类降压药物相继问世－ACEI/ARB血管紧张素IIAngII的八肽类似物：肌丙抗增压素S-8307S-8308EXP-6155依普罗沙坦1992氯沙坦1986缬沙坦1990EXP-7711坎地沙坦1990替米沙坦1991奥美沙坦1995厄贝沙坦19901965年从Bothropsjararaca蛇毒中分离出一种肽1977年卡托普利上市1984年依那普利上市1987年赖诺普利上市1989年培哚普利上市1984年依那普利、喹那普利、雷米普利上市1990年西拉普利、贝那普利上市1991年福辛普利上市1993年群多普利上市FromWikipedia：Discoveryanddevelopmentofangiotensinreceptorblockers小结•RAAS的发现之旅对于高血压领域的重要意义–揭示了一个全新的血压调节系统–确定了一个全新的降压治疗的干预靶点–采用全新的药物合成技术，使两大类降压药物相继问世（ACEI、ARB）目录•当代中国高血压流行特征及其对高血压治疗的影响和启示•RAAS的悠久历史•RAAS参与高血压的3大途径•RAAS抑制剂的降压疗效•近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点RAAS系统概述：AngII是最主要的效应物血管紧张素原AngIAngIIACEAT1受体肾素肾素原•血管收缩•醛固酮•钠水潴留细胞增生氧化应激AngIIIAngIVAT2受体AT3受体AT4受体血管舒张作用未知调节内皮功能（PAI-1释放等）抗增生凋亡Ang-(1-7)Mas-受体血管舒张利钠作用抗增生RAAS交感神经系统↑钠潴留↑血容量钠↑超重应激血管增生血管收缩外周阻力↑原发性高血压每搏输出量↑前负荷↑收缩力↑RAAS通过多环节参与高血压的发生发展RAAS激活导致钠储留的机制ACTHK+血管紧张素原肾素AngIAngII抑制近端小管重吸收致密斑远端小管钠水重吸收增加增加K+排泄增加血容量血容量降低或压力降低交感神经张力增加刺激NewHumanPhysiology.Paulev-Zubieta2ndEdition.chapter24肝脏垂体肾上腺肾小球RAAS与交感神经系统的交互作用JournalofClinicalandBasicCardiology2001;4(Issue1),47-51药物种类对中枢神经系统作用对外周神经系统所用对心脏神经系统作用α受体阻滞剂↓↓↓↓↓噻嗪类利尿剂=,↓↓=醛固酮拮抗剂↓↓=Β受体阻滞剂↓↓↓↓↓短效CCB↑↑↑↑↑长效CCB↓,=↓,=↑ACEI↓==ARB↓↓==无作用；↑增加；↑↑显著增加；↓降低；↓↓显著降低AmericanJournalofHypertension,onlinepublication22July2010不同降压药物对交感神经系统的影响比较不同降压药物对交感神经活性的影响基线122436-50-40-30-20-1001020304050血浆去甲肾上腺素水平变化（%）随访时间（月）p0.01缬沙坦氨氯地平n=1021，