无源植入医疗器械注册指导原则

无源植入性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则二0一二年十一月前言目的帮助和指导申请者/制造商对无源植入性医疗器械产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求；有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评。相关说明无源医疗器械产品实质上是经各种生物医用材料加工而成的产品，是植入性生物医用材料，材料质量的优劣直接影响到产品的安全使用。前言适用范围本指导原则除适用于一般意义上的无源植入性医疗器械外，还适用于与人体的骨、组织、组织液或血液接触，且符合以下两个条件或其中之一的医疗器械：a）接触时间大于30天；b）由可吸收/可沥滤材料制成。本指导原则涉及的是无源植入性医疗器械的一般要求，未涉及动物源性医疗器械、含药医疗器械等产品的具体要求，对于这些产品注册申报资料的撰写，还需要参见相关的指导原则。注册申报资料框架结构文件形式证明性文件说明性文件技术性文件生产企业资格证明医疗器械注册证（重新注册）上市证明（进口）质量管理体系有效证明文件委托书、承诺书、协议书其他注册申请表真实性声明符合409号文相关要求的说明符合345号文相关要求的说明符合16号令相关要求的说明其他产品技术报告风险管理文件产品注册标准检测报告临床资料使用说明书质量跟踪报告、其他注册申报资料要求按照《境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准》（国食药监械[2005]111号）对注册申报资料形式要求撰写注册申报资料基础上，建议在产品技术报告、风险分析报告等技术文件中附加目录并在正文中编写页码；建议将两份注册产品标准独立装订；涉及到的证明文件、试验报告、参考文献文本等可作为附件提交。撰写注册申报资料要注意以下几点：从技术或专业角度对申报资料的科学性、规范性及一致性进行检查。正确理解医疗器械法律、规章、技术文件、临床技术规范等相关要求并时事追踪。合理有效利用技术资源。申报资料撰写内容产品技术报告风险分析报告注册产品标准临床试验资料产品说明书产品质量跟踪报告（重新注册）产品的技术资料要求至少应包含如下内容：国内外同类产品动态分析；首次注册医疗器械适合用于人体使用的相关研究资料；产品名称确定依据和产品分类依据；产品材料特性、材料生物相容性；产品作用原理、预期与人体接触的部位（组织）、接触方式、作用时间；产品性能、结构（相应图示）与组成；产品生产加工过程和关键工艺、添加剂；灭菌相关信息；产品有效期（货架寿命）确定依据；产品使用寿命的研究资料。产品的技术资料要求1、国内外同类产品动态分析说明同类产品国内外研究及临床使用情况。与已上市产品比较参照对象：国内外其他企业已上市同类产品比较内容：建议以列表方式列出比较的项目，包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期等。比较结果：相同、相似、不同产品的技术资料要求2、适合用于人体使用的研究首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体使用的相关研究资料。产品的技术资料要求3、产品命名与分类提供产品名称及其确定依据；提供产品分类及分类依据；医疗器械分类我国医疗器械分类的判定原则：1、实施医疗器械分类，可按局令第15号《医疗器械分类规则》中分类判定表进行。2、其他医疗器械联合使用的医疗器械，应分别进行分类；医疗器械的附件分类应与其配套的主机分离，根据附件的风险情况单独分类。3、作用于人体几个部位的医疗器械，根据风险高的使用形式、使用状态进行分类。医疗器械分类4、如果一个医疗器械可以适用二个分类，应采取最高的分类。5、手术器械包的分类是按器械包中最高的分类等级进行分类。6、控制医疗器械功能的软件与该医疗器械按照同一类别进行分类。7、监控或影响医疗器械主要功能的产品，其分类与被监控和影响器械的分类一致。医疗器械分类分类依据：《医疗器械分类目录》（2002年版）；国家食品药品监督管理局关于医疗器械分类的补充文件；申请分类界定：省局器械处和标管中心；申请属性界定：国家局受理服务中心。医疗器械产品命名参照YY/T0468-2003/ISO15225:2000《命名用于管理资料交流的医疗器械命名系统规范》和《医疗器械产品命名原则》。医疗器械产品命名“应以体现产品技术结构特征和功能属性为原则”。产品技术结构特征：——有源：电子、光学、激光、微波、超声、射频、高频、中频、低频脉冲、X射线、计算机等。——无源：可吸收，人工、一次性、与人体接触的材料（合成树脂、涤纶、硅橡胶、四氟乙烯）等。医疗器械产品命名产品功能属性：一般是指临床功能：如分析、诊断、监护、内窥、起博、反博、牵引、刺激、成像、摄影、造影、探测、透析、植入、治疗、理疗、电疗、光疗、磁疗、急救、呼吸、麻醉、手术、供氧、消毒、灭菌、低温、冷藏、冷冻、吸引、引流、扩张、过滤、输液、注射、栓塞、封堵等。医疗器械产品命名涉及器械作用的特定部位；如胃、胆道、阴道、角膜、血管、皮肤、神经前列腺、乳腺等。无源三类产品命名举例：名称为器械作用的特定部位与产品临床功能属性命名，如6846中骨修复材料、眼内充填材料；6865中表皮粘合剂等。名称以产品技术结构特征命名，如6846中骨钉；6864中胶原蛋白海绵、透明质酸钠凝胶等。名称为产品技术结构特征与产品临床功能属性命名，如：6846中人工心脏瓣膜；6865中医用可吸收缝合线。6866中一次性使用输液器；名称为与人体接触的材料与产品临床功能属性命名，如：6863中齿科陶瓷类植入材料；医疗器械产品命名医疗器械产品名称（商品名）不能含有疾病名称和暗示产品临床功效的内容，如降糖、降压、止痛。医疗器械有商品名的，应当在注册产品标准中规定。产品名称不能含型号、商标等。产品的技术资料要求4、产品作用原理产品作用原理，预期与人体接触的部位（组织）、接触方式、作用时间（包括多量次产品的积累时间）；预期的最长接触时间的确定依据及相关研究资料；注明是否含可降解材料，若含，则提供可降解材料的降解周期和降解产物的相关研究资料；产品的技术资料要求5、产品的所有组成材料的基本信息明示产品的所有组成材料（包括涂层、染料、粘合剂等）的基本信息,,如:公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、分子量、商品名/材料代号等，并提供所使用的原材料可用于生产人用制品的支持性资料。若产品供货状态是在保存液中，则提供保存液的详细成分及含量信息，以及相关安全性评价资料；产品的所有组成材料的基本信息原材料要求：原材料供货渠道稳定；原材料质量可控性；原材料能满足预期用途及使用部位的具体要求。满足上述要求至少应提交如下资料：产品的所有组成材料的基本信息1）原材料基本信息：包括各部件材料组成，各种材料的（包括主材及其所有辅材）的化学名称、化学结构式/分子式、分子量分布、商品名/材料代号、组成比例。2）原材料来源及证明文件：提交供应商名称、原材料生产厂家的资质证明、供货协议书，对外购组件应提交供方名录、相关资质证明及外购协议。3）原材料质量控制指标：应有供方质量标准、企业验收标准及其检测报告；符合相关材料标准（国家标准、行业标准等）的证明文件。产品的所有组成材料的基本信息4）原材料选择依据5）原材料的生物学评价资料：符合GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验》相关用途及使用部位的具体要求的评价报告。6)添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物相关资料：使用剂量、终产品残留剂量、可溶出量、人体可接受剂量范围及依据。产品的技术资料要求6、产品性能、结构与组成产品性能、结构与组成，需提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料；明确产品规格型号间的异同点；产品性能、结构与组成产品性能要求国标、行标产品特殊性能阐述保证产品安全有效的性能要求、性能指标及检验方法的确定依据，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。产品性能、结构与组成结构与组成产品的结构与组成需提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料；明确产品规格型号间的异同点。产品的技术资料要求7、产品生产加工过程内容包括各种加工工艺（注明关键工艺）、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等；提供产品加工过程的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等；产品生产加工过程详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；对生产加工过程中所使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量及对残留量的控制措施。产品生产加工过程产品包装产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTMD-4169等）。产品的包装验证报告包括包装形式、检测依据、测试项目。包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。产品生产加工过程产品灭菌提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。器械的灭菌应通过GB18278、GB18279或GB18280确认并进行常规控制，无菌保证水平应保证（SAL）达到1×10－6。灭菌过程的选择应考虑以下因素：产品与灭菌过程间的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性。产品的技术资料要求8、有效期确定：生产者在申报产品注册时需要提供产品有效期的验证报告（包括：涉及产品性能稳定与无菌持续状态的保证期限）及内包装材料信息；若产品无有效期要求，也应当阐述无有效期要求的理由。产品有效期的确定应该建立在科学试验的基础上，如：稳定性试验，其目的就是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。产品稳定性要求（有效期验证）产品有效期：货架寿命是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。参考标准建议尽可能采用国家标准、行业标准和公认的国际标准、注册指导原则中规定的方法或措施。如ASTMF1980、《中华人民共和国药典》2010年版二部附录《药物稳定性试验指导原则》、《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》等。产品稳定性要求（有效期验证）验证试验类型：稳定性试验通常分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。加速稳定性试验：是指将某一产品放置在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因之与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。实时稳定性试验：是指将某一产品在预定的储存条件下放置，直至监测到其性能指标不符合既定要求为止。产品稳定性要求（有效期验证）验证试验项目测试内容包括自身性能测试和包装系统性能测试，前者包括与货架寿命密切相关的物理、化学和生物相容性测试项目，后者包括包装完整性、包装强度、微生物屏障性能的评价项目。医疗器械产品的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。产品的技术资料要求9、产品使用寿命的研究资料。医疗器械的“货架寿命”与“使用寿命”不同，器械的使用寿命是指在不能发挥拟定功能之前，器械的实际使用时间，或者重复使用次数和时间。产品的风险管理资料原则按照YY0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期（在医疗器械生命中，从初始概念到最终停用和处置的所有阶段）全过程实施风险管理。无论是首次注册还是重新注册，都应提交风险管理资料。产品的风险管理资料风险管理的基本要求：1、满足国家或地区医疗器械的