第25章 镇痛药(中枢药理)

1第25章镇痛药Analgesics2疼痛•躯体痛：体表、深层组织痛觉感受器受到伤害性刺激引起急（锐）痛和慢（钝）痛•内脏痛：内脏器官、体腔壁浆膜、盆腔组织等部位感受装置受到炎症压力、摩擦、牵拉等刺激所致疼痛•神经性痛：NS损伤、肿瘤压迫或浸润N所致疼痛组织损伤或潜在的组织损伤→痛苦；焦虑、紧张、恐惧；生理功能紊乱（心血管、呼吸、睡眠等）、休克等表现。3致痛物质中枢：•谷氨酸→突触后膜的NMDA-R（N-甲基-D-天冬氨酸受体）和AMPA–R（氨基羧甲基噁唑丙酸受体）→痛觉信号→下一级N元→疼痛•P物质（SP）：将疼痛信号扩散→疼痛外周：前列腺素、缓激肽、组胺等→痛觉感受器→疼痛4镇痛药（缓解疼痛的药物）缓解疼痛的药物有：强镇痛药（阿片类）弱镇痛药（阿司匹林类）麻醉药（全、局麻药）抗外周N痛药（大仑丁、卡马匹平）解痉止痛药（阿托品）抗偏头痛药（心得安）………….5镇痛药：CNS、选择性消除或缓解疼痛特点：►↓情绪反应（焦虑、烦躁、恐惧）►意识、视、听、触等感觉存在►多数有依赖性（麻醉性镇痛药）麻醉药品：短期成瘾，归国家管制的药物。阿片类、可卡因、大麻类等。麻醉药：全麻药、局麻药用药原则：确诊、控制剂量、用药次数、用药时间，禁止滥用。药物分类：阿片受体激动药、阿片受体部分激动药、其它镇痛药6第二节阿片受体激动药阿片（opium）菲类：吗啡、可待因---镇痛异喹林类：罂粟碱----松弛平滑肌7罂粟花8罂粟果割破果实9罂粟未成熟蒴果，割伤果皮渗出浆汁的干燥物。生阿片：汁浆经空气氧化成棕褐色或黑色的膏状物熟阿片：生阿片经加热煎制成棕色粘稠液体（烟膏）阿片（鸦片、大烟、烟土、阿芙蓉）10罂粟壳11吗啡（morphine）►自阿片提取的菲类生物碱，10％首关消除显著、F25％；皮下注射、口服►乳汁排泄、透入胎盘、主经肝脏代谢--肝功不良、哺乳妇、孕妇禁用12吗啡从阿片中提炼，味苦、微细的白色针状结晶粉末吗啡制剂：片剂：5mg/片注射剂：10mg/ml13【药理作用】1.CNS（1）镇痛：①躯体痛，强大，钝痛＞锐痛②肿瘤、炎症、组织损伤性痛有效。SC,5~10mg维持4～6h；镇静。（2）镇咳：强大（抑制咳嗽中枢）（3）抑制呼吸：频率↓、潮气量、通气量↓（↓呼吸中枢对血液CO2敏感性）（4）缩瞳、欣快症、恶心、呕吐等142.平滑肌兴奋(1)消化道：止泻、便秘胃蠕动↓，排空延迟大、小肠张力↑，推进行蠕动↓↑回盲瓣、肛门括约肌张力↓抑制消化腺↓CNS15(2)胆道→胆绞痛；（3支气管→支哮（禁用）（4）输尿管、膀胱括约肌→尿潴留（禁用）（5）子宫：对抗催产素对子宫平滑肌作用→延长产程（分娩痛禁用）3.心血管（1）扩张血管：外周血管→↓心脏负担、直立性低BP↓；扩张皮肤血管；脑血管→颅内压↑（颅脑损伤禁用）（2）保护缺血性心肌：作用δ1R→激活KATP→↓心肌细胞死亡、↓耗能、↓钙超载和自由基损伤等↓→梗死病灶、4.抑制免疫系统：吗啡吸食者易感HIV病毒16镇痛机制的研究•药物镇痛部位：中枢•内源性抗痛系统：阿片受体、内源性阿片肽（脑啡肽、内啡肽、强啡肽等）、释放阿片肽的神经元17内源性抗痛系统1.阿片受体及其亚型：μ1～2、δ1～2、κ1～3中枢：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质：疼痛边缘系统：情绪反应兰斑核：欣快中脑盖前核：缩瞳延脑的孤束核：镇咳、呼吸抑制、中枢交μ-R介导感张力降低脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等：胃肠活动外周：肠肌182.内源性阿片样肽：种类：脑啡肽、β内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等功能：具有N递质、N调质、N激素的作用，调节痛觉、N内分泌、心血管、免疫反应分布：与阿片-R近似3.脑啡肽N元19脑啡肽N元内阿片肽激动脊髓胶质区、丘脑内侧脑室及导水管周围灰质－μ-R→↓（谷氨酸、SP）→突触后膜超极化→↓或阻滞痛觉信号的传递→镇痛中脑边缘系统－改善情绪反应μ-R→DA-R兰斑核－欣快阿片受体吗啡：模拟内阿片肽对痛觉的调制功能发挥镇痛作用【镇痛机制】－内源性抗痛系统μδκ20阿片类镇痛药作用机制示意图伤害性刺激→脊髓背角痛觉传入N阿片肽、吗啡激动受体→Ca+内流↓、K+外流↑→突前膜递质↓→后膜超级化→抑制痛觉传入↓APD致突触后膜超级化↓EPSP21【临床应用】1.镇痛：严重创伤、烧伤、手术、癌症晚期心梗（BP正常）；胆、肾绞痛（伍用阿托品）2.心源性哮喘：①②③④3.止泻：单纯急、慢性消耗性腹泻4.止咳：肺出血及肺外伤性剧咳22【不良反应】1.耐受性依赖性戒断症状和病态心理危害：个人、家庭、社会。原因：滥用、吸毒（毒品）预防：严格管制治疗：药物戒毒、心理疗法：美沙酮替代法：控制戒断症状发作期。复吸率高可乐定疗法：解除交感能戒断症状，复吸率高＃纳洛酮、纳曲酮：预防复发、复吸率23毒品►鸦片、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因等国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和神精药品。►某些医疗应用的药物，吗啡、哌替定等在被非法滥用时，也视为毒品。24鸦片2526大麻27大麻成品（四氢大麻酚）28海洛因（二乙酰吗啡）29海洛因砖30苯丙胺（安非他命）31麻黄32冰毒（甲基苯丙胺）33摇头丸（冰毒的衍生物）34“6·26”国际禁毒日•上世纪80年代以来，毒品泛滥，成为严重的国际性公害，引起了全世界的关注。•1987年6月奥地利首都维也纳召开了“麻醉品滥用和非法贩运的问题国际会议”，138个国家、3000多名代表参加•自1987年始，各国在每年的6月26日前后都要集中开展大规模的禁毒活动。35＃北京市禁毒教育基地362.副反应：头晕、恶心、呕吐、便秘、直低、排尿困难、抑制呼吸等3.急性中毒：症状：BP、瞳孔缩小、呼吸抑制呼吸麻痹死亡解救：人工呼吸、吸氧、输液、尼克刹米、吗啡受体拮抗药37可待因（codeine）与吗啡比较：镇痛：1/10~1/12，中等程度的疼痛镇咳：1/4，无痰性干咳不良反应：较轻。儿童敏感，惊厥属麻醉药品38哌替啶（pethidine，度冷丁dolantin）1.镇痛：1/10，持续2～4h。肌注，创伤、骨折、术后、晚期癌症等剧痛；分娩痛、胆和肾绞痛（伍用阿托品）2.镇静、扩血管：心源性哮喘、麻醉前给药、人工冬眠疗法3.不良反应与吗啡相似，较轻。禁忌证同吗啡。中毒量致中枢兴奋、惊厥。属麻醉药品39药物作用特点应用注意事项美沙酮口服、肌注；强度似吗啡、久戒断症状慢、弱剧痛；吗啡、海洛因脱毒分娩痛禁用芬太尼舒芬太尼阿芬太尼肌注、皮下注射效力是吗啡100倍快、短剧痛；神经安定镇痛术神经安定麻醉支哮、重症肌无力、颅脑（肿瘤、外伤）、二岁以下禁用二氢埃托啡舌下、肌注效力是吗啡5百～1千倍，快、短其它药无效的剧痛口服效差40第三节阿片受体部分激动药喷他佐新激动κ，阻断μ效力是吗啡1/3慢性疼痛成瘾性小（非麻醉药品）、心梗疼痛忌用布托诺效力是吗啡3.5～7倍、急性剧痛丁丙诺啡激动μ、κ，阻断δ。效力是吗啡25倍急性剧痛、脱毒剂41第四节其他镇痛药曲马哚镇痛效力似喷他佐新、镇咳为可待因的1/2中度的急、慢性剧痛可成瘾布桂嗪镇痛效力是吗啡的1/3偏头痛、三叉N痛、炎性及外伤性痛、关节痛、痛经、有成瘾性延胡索乙素、罗通定镇痛、镇静、催眠头痛、痛经、分娩痛、胃肠、肝胆系统的慢性钝痛；失眠无成瘾性42第五节阿片受体拮抗药纳洛酮（naloxone）竞争性阻断各亚型阿片-R，静注1.阿片类药物急性中毒，改善呼吸抑制、增加呼吸频率；使昏迷者复苏；2.诊断吸毒成瘾者3.新用途：乙醇中毒、休克、脊髓损伤、中风、脑外伤等4.工具药纳曲酮(naltrixone)43思考题1、吗啡、哌替啶的作用及其机制、临床应用及用药注意事项2、其他镇痛药的作用及应用特点3、吗啡拮抗药特点4、药物依赖性44请预习：第26章解热镇痛抗炎药