缺血性卒中二级预防中抗血小板治疗策略

1缺血性卒中／TIA二级预防中抗血小板治疗策略喀什地区第二人民医院神经内科麦麦提依明·外斯丁2目录▪卒中流行病学及再发风险▪卒中抗血小板药物治疗的对照试验▪最新指南对卒中/TIA抗血小板治疗的推荐▪总结房颤高血压心肌梗死糖尿病高脂血症卒中史/TIA史吸烟地区中国加拿大构成比（％）高危因素0.010.020.030.040.050.060.070.08.813.058.556.013.016.322.017.929.041.520.016.921.0中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）急诊卒中登记研究中国vs加拿大：中国患者复发卒中所占比例更高中国因卒中入院的患者中，近一半为复发患者！5脑卒中是一个高复发疾病伟大革命导师列宁曾发作过4次卒中▪1922年5月第一次卒中，右侧偏瘫▪1922年12月第二次卒中，失去工作能力▪1923年3月第三次卒中，卧床、失语▪1924年1月21日因卒中再次发作而去世6卒中严重影响患者生活质量▪卒中造成的伤残调整生命年（DALY）高于心梗024681012非致死性心梗非致死性卒中伤残调整生命年（年）SelcoSL,etal.Disability-adjustedlifeyears:applyingtheWorldHealthOrganizationGlobalBurdenofDiseasemethodologytodetermineoptimalsecondarypreventionofvasculareventsafterstroke.Neurology.2005;64(Suppl1):A421.这说明，卒中给患者带来的负荷更重，患者生活质量更差。7在中国，预防下一次卒中复发能让每个患者减少花费56,442元12,38624,66719,75505,00010,00015,00020,00025,000住院费用(元)6个月康复费用(元)*间接费用(元)**缺血性脑卒中患者的总医疗费预估*中国康复医学杂志2004年第19卷第07期**间接费用：按美国误工费占总花费的35%估算8*Suddendeathdefinedasdeathdocumentedwithin1hourandattributedtocoronaryheartdisease(CHD);†IncludesonlyfatalMIandotherCHDdeath;doesnotincludenon-fatalMI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.与普通人群相比风险增高心肌梗死卒中5–7倍33–4倍12–3倍19倍24倍（仅包括致死性心梗和其他冠心病死亡）42–3倍2缺血性卒中心肌梗死外周动脉疾病缺血性卒中患者再发卒中风险比普通患者高9倍9既往有动脉粥样硬化血栓形成事件和糖尿病的卒中患者:再发缺血性事件的风险升高AdaptedfromFraminghamHeartStudy.Wijkvan,etal.Lancet2005;365:2098-2104*风险比：存在风险的患者与不存在风险的患者相比2005年发表在《柳叶刀》杂志上的一项对缺血性卒中和TIA患者的研究显示:对既往有AT事件史或糖尿病的卒中患者，复发风险显著升高！10预防卒中再发需要更强、更安全的抗血小板药物阿司匹林对糖尿病患者疗效欠佳缺血性脑卒中患者，应用阿司匹林后，•第一年卒中再发率为12-24%•第二年和第三年高达14-30%阿司匹林的胃肠道反应和过敏等不良反应AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1999;66:557-559Primarypreventionofcardiovasculareventswithlow-doseaspirinandvitaminEintype2diabeticpatients:resultsofthePrimaryPreventionProject(PPP)trial.DiabetesCare.2003Dec;26(12):3264-72.ASA是预防卒中的经典方法，但并非理想治疗需要寻找更强、更安全的抗血小板药物治疗！11ASA不能显著降低糖尿病患者的血管事件PrimaryPreventionProject（PPP）研究P=NSp0.05DiabetesCare2003,26:3264-3272主要终点事件(CVdeath,MI,IS)发生可能性糖尿病/ASA糖尿病/Placebo无糖尿病/ASA无糖尿病/Placebo可能原因：糖尿病中的血小板活化可能为一炎性过程，单核细胞和巨噬细胞生成COX－2(环氧化酶），导致血栓素A2生成，从而激活血小板。阿司匹林不能抑制血栓素A2,故不能显著降低伴糖尿病的卒中患者再发风险。12缺血性卒中的二级预防初发缺血性卒中的原因是什么?大血管或小血管动脉粥样硬化不明心源性Warfarin抗血小板AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.13抗血小板药物证据缓释双嘧达莫与阿司匹林复合剂波立维阿司匹林14卒中抗血小板药物之间的直接对照研究CAPRIE波立维vsASA1996《柳叶刀》ESPRITASA联用双嘧达莫vsASA2006《柳叶刀》PRoFESSASA联用双嘧达莫vs波立维2008《新英格兰杂志》15累计事件发生率(心肌梗死,缺血性脑卒中或血管性死亡)随访月数相对危险度降低8.7%*04812160369121518212427303336累计事件发生率(%)p=0.043波立维75mg(n=9,599)1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*意向治疗分析阿司匹林(n=9,586)预防缺血性事件，波立维比阿司匹林多降低8.7%的RRR1RRR=相对危险度16CAPRIE研究:波立维预防的缺血性事件比阿司匹林多26%25阿司匹林1,2波立维1,226%051015202419事件率/1,000患者/年1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2.AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81-106.*根据CAPRIE研究和抗血小板研究协作组（APTC）荟萃分析的结果，预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预防19次缺血性事件。相比之下，预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件，与阿司匹林相比有26%的差异。17波立维对有过卒中史、合并糖尿病、高血脂症的高危患者获益更多相对危险降低比例（%）*相对危险降低比例（%）**P=0.045P=0.04P=0.03818.6%RRR*联合终点:减少脑卒中、MI、和血管性死亡**联合终点:减少脑卒中、MI、血管性死亡或因缺血事件或出血再住院P=0.0430510152005101520所有CAPRIE病人1（n=10,185)缺血病史病人2(priorstrokeorMI)(n=4,496)糖尿病患4(n=3,866)高血脂症病人3(n=1,460)12.5%RRR14.9%RRR8.7%RRRCAPRIE研究亚组分析1CAPRIESteeringCommittee.Arandomized,blindedtrialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemiceventsLancet,1996;348:1329-13392.RinglebPA,BhattDL.Benefitofclopidogreloveraspirinisamplifiedinpatientswithahistoryofischemicevents.Stroke.2004;35:528-5323.BhattD,FoodyJ,HirschAetal.Complementary,additivebenefitofclopidogrelandlipid-loweringtherapyinpatientswithatherothrombosis.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):326.4.BhattDL,.Amplifiedbenefitofclopidogrelversusaspirininpatientswithdiabetesmellitus.AmJCardiol.2002;90:625-62818▪消化道出血191(2.0%)255(2.7%)(P0.05)▪因消化道出血而住院71(0.7%)104(1.1%)(P=0.012)▪消化性溃疡65(0.7%)110(1.2%)(P.001)▪颅内出血34(0.4%)47(0.5%)(P=NS)▪严重中性粒细胞减少5(0.05%)4(0.04%)(P=NS)*有消化道出血及胃溃疡史的患者排除在CAPRIE外。•CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.•Bogousslavsky.Cerebrovasc.Dis.1998;8(suppl4):43.AbstractCLI76.•Lok.Eur.Heart.J.1998;19(suppl):P487.波立维阿司匹林*(n=9599)(n=9586)CAPRIE研究的安全性——出血性方面令人满意▪和阿司匹林相比，胃肠道出血及相关住院的发生率较低▪根据CAPRIE研究的排除标准，波立维在减少胃肠道出血方面的优越性可能被低估▪和阿司匹林相比颅内出血无显著差异，但有更低的趋势19卒中抗血小板药物之间的直接对照研究CAPRIE波立维vsASA1996《柳叶刀》ESPRITASA联用双嘧达莫vsASA2006《柳叶刀》PRoFESSASA联用双嘧达莫vs波立维2008《新英格兰杂志》√20ESPS2–TheEuropeanStrokePreventionStudy221ESPRIT显示：阿司匹林联用双嘧达莫优于单独使用ASAESPRITStudyGroup.Lancet.2006;367:1665-1673.随机化时间(年)主要终点事件*RR20%(0.66-0.98)2520105ASAASA+DP015012345累积事件率(%)大出血并发症ASA+DP=35ASA=5322卒中抗血小板药物之间的直接对照研究CAPRIE波立维vsASA1996《柳叶刀》ESPRITASA联用双嘧达莫vsASA2006《柳叶刀》PRoFESSASA联用双嘧达莫vs波立维2008《新英格兰杂志》√√23PreventionRegimenForEffectivelyavoidingSecondStrokes迄今为止全球最大规模的缺血性卒中二级预防研究研究共有35个国家695家医院20332例患者参加平均随访2.5年SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-5124Asia9countriesAustraliaAfricaandMiddleEast