抗生素的合理应用

抗生素的临床应用进展抗菌药物合理应用抗菌药物合理应用的“界定”或“标准”明确指征下选用适宜药物，适当剂量和疗程，达到杀灭致病微生物和控制感染的目的同时采用相应措施增加患者的免疫力和防治不良反应的发生。戴自英《实用抗菌药物学》1998抗菌药物合理应用的判断标准合理基本合理不合理适应症绝对适应症相对适应症药敏试验中度，无适应症，细菌耐药预防用药术前＜2h手术当天术前＞1d术后＜3d术后＜7d术后＞8d疗程＞3d，＜10d＜2d,＜14d＜1d，＞14d配伍2种，协同3种，无禁忌＞3种，有禁忌剂量合适相对合理不适当或过低途径正确药物反应轻中严重医院感染管理学2000年，p328不合理使用抗菌药物选用对病原体无效或疗效不强的药物；剂量不足或过大；用于无细菌并发症的病毒感染；病原体产生耐药后仍继续用药；过早停药或感染已控制不及时停药；预防用抗生素的正确使用1.无菌手术术前应用：1次，在麻醉诱导时使用2.肿瘤或化疗后：WBC〈2x1093.老年患者脑血管病后，排痰不畅或神志不清、昏迷4.器官移植前后5.自身免疫病用大剂量糖皮质激素冲击治疗病毒感染不用抗生素；口服肌注静脉常用一种抗生素，危重患者2-3种抗生素联合；广谱抗生素的疗程一般7-10天；尽早换用窄谱抗生素；治疗用抗生素的合理使用抗生素更换的原则一般为3天，无效再考虑更换；药敏不敏感而临床有效-继续使用；药敏敏感而临床无效-更换。β内酰胺类头霉素类：头孢西丁碳青霉烯类：亚胺陪南、美洛培南单环类：氨曲南氧头孢烯类：噻吗灵-内酰胺类青霉素类头孢菌素非典型-内酰胺类青霉素G半合成复合青霉素耐酶广谱一代：头孢唑啉二代：头孢呋辛三代：头孢噻肟、曲松、他啶四代：头孢吡肟青霉素类1.青霉素G2.耐酸青霉素：苯氧青霉素青霉素V3.耐酶青霉素：甲氧西林苯唑西林氯唑西林双氯西林4.广谱半合成青霉素无抗假单胞活性氨苄西林阿莫西林有抗假单胞活性羧苄西林替卡西林哌拉西林,阿洛西林美洛西林主要作用于革兰阴性菌的青霉素美洛西林替卡西林青霉素类的抗菌谱不产产酶菌肠球菌大肠流感绿脓酶G＋沙志贺奇沙雷青霉素G＋＋＋－±±－耐酶青＋＋＋＋＋－－－氨青＋＋－＋＋＋＋－哌拉＋＋－＋＋＋＋＋＋＋＋双氯西林双氯西林为异噁唑类耐酶青霉素；其结构特点是通过酰基侧链（R1）的空间位障保护了β-内酰胺环，使不易被酶水解，因此具耐酸、耐酶特点。杀菌又耐酶---双氯西林分子结构特点酰基侧链（R1）的空间位障作用阿莫西林双氯西林澳广-阿莫西林双氯西林让我来！阿莫西林耐药唯一解决之道抑制β-内酰胺酶双氯西林澳广与常用抗生素敏感性及耐药性的比较*数据来源05年中国高科集团研究所25株金葡菌青霉素氨苄青霉素头孢噻吩呋喃妥因SMZco苯唑青霉素环丙沙星庆大霉素利福平四环素阿齐霉素澳广敏感均株214151915713811142022敏感率%8%56%60%76%60%28%52%32%44%56%80%88%耐药性%92%44%40%24%40%72%48%68%56%44%20%12%与常用抗生素敏感率对比对金黄色葡萄球菌敏感率%020406080100120青霉素氨苄青霉素头孢噻吩呋喃妥因SMZco苯唑青霉素环丙沙星庆大霉素利福平四环素阿齐霉素澳广阿莫西林--双氯西林治疗门诊感染患者临床观察0102030405060708090100急性支气管炎急性中耳炎急性扁桃体炎泌尿系感染急性肠炎皮肤感染急性胆囊炎急性鼻窦炎总有效率阿莫/双氯阿莫西林总有效率(%)中国临床药学杂志CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY2003年第12卷第2期一代头孢菌素对青霉素酶稳定，但仍为许多革兰阴性菌产生的ß内酰胺酶所水解主要用于产青霉素酶的金葡菌，其它敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌（大肠，肺克，奇变等）一代头孢菌素G+G-耐酶血浓度蛋白结肾毒性其它合率头孢噻吩++++中中中单低体内代替头孢噻啶＋＋＋＋＋不耐高低明显入CSF＋头孢氨苄＋＋＋耐低低低＋＋头孢唑啉＋＋＋＋＋耐高高单低＋头孢拉定＋＋＋耐高低低无钠＋＋二代头孢G＋一代≥二代三代G－一代二代三代对产气、肺克、枸橼酸杆菌有作用头孢呋辛低毒、耐酶、入脑头孢替安难入脑头孢孟多出血倾向口服二代头孢菌素头孢克洛血浓度高，进食影响少头孢呋辛酯生物利用度36－52％头孢丙烯对肺炎球菌作用强三代头孢菌素肠杆菌科绿脓耐酶排泄其它头孢噻肟＋＋＋＋＋耐肾肝内代谢头孢哌酮＋＋＋＋＋不耐肝胆出血倾向头孢曲松＋＋－＋＋＋＋＋耐肝胆半减期长CSF高头孢他啶＋＋＋＋＋＋耐肝免疫缺陷者感染口服三代头孢菌素头孢地尼Cefdinir全泽复头孢布烯Cefibuten先力腾头孢特仑酯CefteramPivoxil富山龙头孢妥仑匹酯CefditorenPivoxil美爱克头孢克肟Cefixime世福素头孢泊肟酯CefpodoximeProxetil搏拿四代头孢菌素对β内酰胺酶稳定，抗菌活性较三代头孢强对三代头孢耐药的肠杆菌科仍敏感，对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿。对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8－64倍。对链球菌高度敏感。β－内酰胺类＋酶抑制剂氨苄西林－舒巴坦优立新、舒氨新阿莫西林－克拉维酸奥先替卡西林－克拉维酸特美汀头孢哌酮－舒巴坦舒普深哌拉西林－他唑巴坦特治新氨基糖苷类氨基糖苷类的特点水溶性好，性质稳定，碱性环境中抗菌活性强口服不吸收，血清蛋白结合率低，半率期长达11－12小时，具耳、肾毒性。属浓度依赖性抗生素，抗菌作用决定于峰浓度，具抗生素后效应（PAE),对金葡菌，肺炎杆菌、绿脓杆菌的PAE达4－8h，一般只需1次/天。氨基糖苷类抗菌谱革兰阴性杆菌革兰阳性球菌部分对结核和非典型分支杆菌有抗菌作用大观霉素对淋病奈瑟菌感染有效。巴龙霉素对肠阿米巴和隐孢子虫具较强的作用。氨基糖苷类不良反应前庭及/或耳蜗神经损害肾毒性神经肌肉阻滞作用：可引起心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭等。大环内酯类氮-甲基基团15元环希舒美(阿奇霉素)NCH314元环红霉素罗红霉素克拉霉素16元环螺旋霉素交沙霉素麦迪霉素大环内酯类的分类大环内酯类抗菌谱需氧G＋和G－球菌厌氧球菌军团菌幽门螺杆菌鸟分支杆菌支原体和衣原体大环内酯类药物的特点红霉素消化道副作用大，病人顺应性差。新大环内酯抗菌谱未扩大，但药代动力学改善及副作用减少。组织穿透性强，组织浓度是血中的数倍至十几倍；细胞内浓度大于细胞外，有利于杀灭胞内病原体。用于支原体、衣原体及军团菌感染。新“大环内酯类”特点吸收好、对胃酸稳定。有良好的抗生素后效应。高细胞内浓度。半衰期延长。副反应少。氟喹诺酮类第一代第二代第三代第四代代表药物萘啶酸吡哌酸氧氟沙星环丙沙星帕株沙星司帕沙星洛美沙星左氧氟沙星莫西沙星加替沙星抗菌谱G-杆菌G-杆菌为主G-杆菌G+球菌G-杆菌G+球菌厌氧菌应用范围尿路感染肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染喹诺酮类药物的分类新喹诺酮药物的特点增强抗G+菌及抗厌氧菌活性对支原体、衣原体、军团菌、分支杆菌具有抗菌活性。对革兰阴性菌的活性没有增加，对铜绿假单胞菌的活性不如环丙沙星。降低副作用，提高安全性。喹诺酮类药物－不良反应消化道反应：恶性、呕吐、上腹部不适。神经系统反应：头痛头晕、失眠、眩晕，抽搐、癫痫样发作、幻觉、幻视。骨关节损害：软骨损害。肝脏毒性。QT延长。判断抗生素疗效的新观点根据MIC确定抗菌药物效能MIC=4.0µg/mL0.25µg/mL0.5µg/mL1.0µg/mL2.0µg/mL4.0µg/mL8.0µg/mL16µg/mL每一试管中接种入一已知细菌抗菌素的浓度上升抗生素在体内作用机制给药药代动力学药效学抗菌作用•溶解•吸收•分布•代谢•排泄•MIC/MBC•时间-浓度依赖杀菌模式•抗生素后效应•细菌计数•症状、体征改善（临床疗效）•病死率时间浓度MIC主要抗菌药物在体内作用可表达为药代动力学与MIC的关系PK/PD药时曲线与抗菌作用模式抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图TMIC血清PK/PD与MIC(敏感性)的相关性药物AMIC为2µg/ml，TMIC为给药间隔时间的50%药物BMIC为2µg/ml，TMIC为给药间隔时间的30%TMIC时间抗生素浓度(µg/ml)2药物A药物BAB4680青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环类大环内酯类抗生素浓度MIC时间24-hrAUC/MIC需要达到一定临界值方可取得疗效，是与感染预后相关的指标24-hrAUC/MIC：血清PK/PD与MIC(敏感性)的关系氟喹诺酮类阿奇霉素糖肽类酮内酯类四环素类最高血药浓度／MIC类单次高剂量给药，最高血药浓度和最小抑菌浓度（MIC）的比值必须达到一定程度。氨基糖苷类属于这类药物。高度很重要血药峰浓度血药浓度时间浓度依赖性MIC药-时曲线下面积／MIC类曲线下面积（蓝色部分）和MIC的比值超过一定水平很重要。新喹诺酮类药物是典型例子。血药浓度时间浓度依赖性MIC面积比高度更重要MIC以上时间类型血药浓度超过MIC的时间（红色箭头）越长疗效越好。β-内酰胺类药属于该类。血药浓度时间时间依赖性MIC持续时间比高度更重要细菌清除的预计指标:药代动力学/药效学青霉素头孢菌素碳青霉烯类•喹诺酮•氨基糖苷类•大环内酯类•Telithromycin•多西环素TimeMICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-125碳青霉烯类药物的PK/PD参数通过增加给药次数可增加TAM％可获得更高的细菌学疗效根据PK/PD设计给药方法2次给药123次给药132柴孝也等人监修：抗菌化学疗法的ABC，pp.31-40,协和企画，东京（2002）戸塚恭一：高龄者诊疗的重点肺炎（齐藤厚编），pp.43-46,日本医事新报社，东京(2005)给药间隔TAM使每次给药量更多Higherdose增加给药次数Increaseddosingfrequency延长点滴时间Increaseddurationofinfusion选择抗菌活性最强的抗菌药Choosemostpotentwithintheclass为了使TMIC最大化MEPMNo.1No.2No.3No.4No.5time(hr)24201612840concentration(µg/ml)0.010.1110100MEPM1,1g/day0.5,0.5,0.5g/daytime(hr)24201612840concentration(µg/ml)0.010.1110100MEPMNo.1No.2No.3No.4No.5time(hr)24201612840concentration(µg/ml)0.010.1110100Jpn.J.Antibiotics58:159-167,2005Jpn.J.Antibiotics58(3):359-367,2005时间与浓度依赖抗菌药物的区分分类特点代表药物建议投药方法时间依赖抗菌药物杀菌作用非浓度依赖、无PAE或很短青霉素类第一、二、三代头孢及氨曲南等缩短间隔、尽量延长血药浓度超过MIC时间浓度依赖抗菌药物杀菌作用浓度依赖、有较好的PAE氨基糖甙类喹诺酮类提高血药峰浓度、适当延长投药间隔时间介于浓度、时间依赖之间的药物杀菌作用非浓度依赖、有一定的PAE碳青酶烯类、第四代头孢大环内酯类林可霉素万古霉素介于两者之间56Bird'sNest谢谢！