抗血小板药物的合理应用

抗血小板治疗药物的合理应用北京医院心内科季福绥2010-3-19动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础不稳定心绞痛无Q波心梗Q波心梗卒中PAD共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗,卒中,心血管死亡)斑块破裂血小板激活、粘附、聚集血栓形成FreedmanJE.Circulation.2005;112:2725-34.ADP=adenosinediphosphate;NO=nitricoxide;R=plateletreceptors;TXA2=thromboxaneA2;vWf=vonWillebrandfactorDisruptedendotheliumGPIb-IX-VActiveGPIIb/IIIaFibrinogenTXA2ADPInactiveGPIIb/IIIaUnactivatedplateletNOSubendothelialmatrix血小板的粘附与聚集RRvWf血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ThrombinADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附激活聚集P2Y12–关键的血小板受体剪切力GPIIb/IIIa激活血小板聚集ADPTxA2膜磷酸化颗粒释放持续激活胶元凝血酶P2Y12受体激活ADP促凝血表面凝血TxA2放大放大Adaptedfrom:Platelets(2001)12,197–209抗血小板药物作用机制比较凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增α颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗剂xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302–308抗血小板药物作用机制比较凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增α颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗剂xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302–308ATC荟萃分析(n=135000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛冠状动脉血运重建稳定型心绞痛总体危险比（可信区间）阿司匹林vs.对照组危险降低％P0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于对照组AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86阿司匹林—冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS†非ST段抬高的ACS†择期PCI†ASA长期应用*术前无需停用ASA，术后24h开始长期服用ASA†与氯吡格雷合用ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：2005中国专家共识增加ASA剂量不能进一步减少CVD事件发生率反而增加出血的危险AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg3419160-325mg192675-150mg123275mg313抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥200mg3.7%200mg2.8%100mg1.9%Anyaspirin6523（P.0001）ATC最新Meta分析结果：阿司匹林无论用于一级或二级预防，降低严重血管事件发生率的同时增加颅外大出血的发生风险Lancet2009;373:1849–60阿司匹林的净获益？出血仍需关注！阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用抗栓临床试验协作组AntithromboticTrialists’CollaborationLancet2009;373:1849–60NNT=67仅仅ASA抗血小板治疗能满足临床需要吗？•ASA的安全性和有效性已经过百年证明•ASA已为超过3亿人服用•ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准•约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）•约8-38%的病人有ASA抵抗•对急性期患者，单用ASA作用较弱•不耐受患者•需要可替代ASA的抗血小板药•急性期患者•需要可增强ASA的抗血小板药抗血小板药物作用机制比较凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增α颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗剂xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302–308氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943300mg负荷量波立维在3小时内快速达到全面抑制血小板聚集功能11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(小时)Meaninhibition(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg**p0.002vsclopidogrel75mg(n=20/group)*****健康受试者CURRENT研究：中国28个中心，2017名患者参与中心名称主要研究者入选患者数西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授220北京协和医院张抒扬教授211首都医科大学北京朝阳医院杨新春教授204辽宁省人民医院李占全教授194西京医院王海昌教授143阜外心血管病医院乔树宾教授127哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授90广东省人民医院陈纪言教授90湘雅医院杨天伦教授85复旦大学中山医院葛均波教授80南京大学附属鼓楼医院徐标教授70中国人民解放军总医院陈韵岱教授62上海交通大学附属仁济医院何奔教授61上海市第六人民医院魏盟教授46东南大学附属中大医院马根山教授42中心名称主要研究者入选患者数首都医科大学附属北京同仁医院李田昌教授33首都医科大学附属北京友谊医院李虹伟教授32沈阳军区总院韩雅玲教授28中国医科大学第二医院孙英贤教授27浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授27浙江大学医学院附属第二医院王建安教授23首都医科大学北京安贞医院吕树铮教授21中国医科大学附属第一医院齐国先教授21北京军区总医院王显教授20中日友好医院柯元南教授19浙江大学医学院附属第一医院朱建华教授18武汉同济医院汪道文教授16武汉协和医院廖玉华教授7特别感谢中国专家对CURRENT研究的支持！CURRENTOASIS7:拟行早期PCI介入治疗ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验OASIS-7ShamirR.MehtaonbehalfoftheCURRENTInvestigators声明:CURRENTOASIS7由赛诺菲-安万特和百时美施贵宝资助。所有数据由McMaster大学的PHRI的发起人独立管理，试验由专家组成的国际执行委员会监督。背景：•波立维波立维300mg继以75mg/d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用•阿司匹林欧洲和北美的ASA使用剂量存在差异目前尚无大规模RCTs比较ASA高剂量(300-325mg)与低剂量(75-100)分别在接受PCI治疗的ACS患者中疗效CURRENT/OASIS7:同一个临床研究解决两个关键问题•波立维高剂量vs.标准剂量:•疗效(预防缺血性事件)•安全性(严重和其它大出血事件)•ASA高剂量*vs.低剂量†:•疗效(预防缺血性事件)•安全性(严重和其它大出血事件)1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1：ACS:急性冠脉综合征*高剂量=第一天ASA≥300mg;第2–30天300–325mg/day†低剂量=第一天ASA≥300mg;第2－30天75–100mg/day波立维剂量组1*所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗治疗组剂量*第1天(负荷量)第2–7天（维持量）第8–30天（维持量）高剂量组8片75mg片剂(600mg)2片75mg片剂(150mg)1片75mg片剂低剂量组4片75mg片剂(300mg)和4片安慰剂1片75mg片剂和1片安慰剂1片75mg片剂1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.疗效终点1•一级疗效终点:•30天时首次发生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的联合终点事件•二级疗效终点:•首次发生的CV死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件•30天时的单一疗效终点:CV死亡,全因死亡,MI,围手术期MI,卒中(缺血性、出血性或原因不明类型),再发缺血事件,紧急血运重建和支架血栓形成。以下仅适用于STEMI患者人群：•冠脉造影或出院时（无论何者在先）发现，梗塞(TIMI0级或1级血流)vs.开通(TIMI2级或3级血流）的梗死相关动脉比例1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.安全性终点1•一级安全性终点:•30天内发生的大出血(i.e.严重出血和其它大出血)•严重出血:−致命性出血−血红蛋白下降≥5g/dl−导致低血压需给升压药治疗−需要外科手术干预止血(除外受损血管的修复)−症状性颅内出血−需输血≥4单位红细胞或等量全血•其它大出血:•明显致残−眼底出血导致视觉受损−需要输注2-3单位红细胞或等量全血•同时也评估TIMI大出血和