化学药品补充申请研究技术指导原则

指导原则编号：已上市化学药品变更研究的技术指导原则二OO五年十一月【H】1目录一、概述………………………………………………………………2二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则……………………3三、变更原料药生产工艺……………………………………………7四、变更药品处方中已有药用要求的辅料…………………………15五、变更药品生产工艺………………………………………………23六、变更药品规格和包装规格………………………………………31七、变更原料药及药品注册标准……………………………………36八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………40九、变更药品的包装材料和容器……………………………………43十、变更进口药品的产地……………………………………………49十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独进口的原料药的产地…………………………………………53附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法……………………58附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………67附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录…………………………70参考文献………………………………………………………………72名词解释………………………………………………………………75著者…………………………………………………………………762一、概述本指导原则主要用于指导药品生产证书或进口证书持证人（以下简称持证人），开展已上市化学药品的有关变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品处方和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品生产所用原料药产地变更等研究。本指导原则仅从技术角度阐述当持证人拟考虑对产品进行变更，并拟向管理当局提出相应的变更申请时，应考虑或组织进行的相关研究验证工作。在完成相关工作后，申办人向各级药品监管部门提出的补充申请，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求进行。为便于把握变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品品质基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。类别划分是根据目前药品注册管理对补充申请的有关要求，并参考了国外的有关文献而确立的，目的是为了帮助持证人有效地开展变更研3究，并有效地将研究结果总结成相应的资料，向管理部门提出相应的补充申请。变更是针对已上市化学药品提出的。故，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则。如果持证人通过其他科学、合理的研究工作所得到的结论亦能支持变更的结果对其已上市化学药品的质量、安全性、有效性不产生负面影响，在提供充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则本指导原则收载的变更均是指产品获准上市后，持证人针对其产品所进行的变更研究。研究工作一般遵循以下原则：（一）持证人是评估变更研究的主体由于持证人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑拟对产品进行变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，持证人应当清楚。因此，变更研究工作的主体是持证人。持证人在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。4需特别注意加强对研究结果的自我评估。研究和评价工作的程度可参考对相应变更的分类而定。（二）全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响已上市化学药品变更尽管可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。这也是变更研究工作的出发点。研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，持证人需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类5变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。严格意义上讲，变更前后产品并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即产品质量等同，临床治疗等效。某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果仍希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。（三）关于研究用样品的考虑已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。6变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。（四）关联变更产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。本文将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。例如某药物普通片处方变更处方属于本指导原则处方Ⅲ类变更的范畴；在处方变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查，属于本指导原则注册标准I类变更的范畴。对于这种关联变更，需分别按照处方Ⅲ类变更及注册标准I类变更的要求，开展相应的研究工作。由于处方变7更对对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。三、变更原料药生产工艺原料药制备工艺的变更一般包含以下几种情况，即变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。制备工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作，但研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。总体上，变更原料药生产工艺不应对药物质量、安全性和有效性产生负面影响。（一）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。为便于判断生产工艺变更对原料药质量的影响，通常以最后一步反应中间体作为分界线，因为整个生产工艺中除原料药外，对此中间体性质的了解是最清楚的，且此中间体之前生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质。研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），8二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。1、杂质状况研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质状况，及建立适宜的杂质检测方法，对此项研究工作非常重要。最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明确证杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否等同可以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究9两种方法中的一种来证明。对无法分离的多步反应中间体产物混合体，杂质检查结果是无法证明变更前后杂质水平一致性的。采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究。变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行，一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：（1）变更后中间体中未检出0.15%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；（2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定；（4）新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。2、物理性质一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分