新药研发中药理毒理研究内容与要求

新药研发中药理毒理研究内容与要求西安万隆制药股份有限公司王震2012-3-26第一章新药评价内容(一)药学研究与评价(二)临床前药理研究(三)临床前毒理学研究(四）临床研究与评价(一)药学研究与评价名称结构或组份理化性质原料药生产工艺制剂处方及工艺定性鉴别含量测定杂质检查原料药和制剂的稳定性质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准(二)药理研究主要药效学二种模型量效关系指标客观阳性对照空白对照时效关系临床给药途径二种动物体外试验至少重复3次作用机理(全新药)(三)毒理学研究一般药理三个剂量临床途径时效变化神经系统心血管系统呼吸系统药代动力学三个剂量二种动物临床途径8～12个采样点药动学基本参数方法学考证分布排泄急性毒性毒性症状LD50，二种动物二种途径长期毒性三个剂量临床途径空白对照，动态观察中毒症状中毒剂量动物选择指标测定二种动物靶器官安全剂量毒性性质病理描述病理照片统计处理毒代动力学三个剂量6-8点主要毒代参数AUCCmaxTmax特殊毒性遗传生殖致癌性局部毒性过敏刺激光毒溶血免疫毒性(生物制品)依赖性作用于CNS药物第二章、毒理学研究一、毒理学研究的意义二、毒理学研究的内容及方法三、急性毒性研究四、长期毒性研究五、其他毒性研究六、特殊毒性研究七、毒代动力学研究一、毒理学研究的意义1、毒理学研究简介2、创新药物的基本要求3、20世纪重大药害事件4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例5、安全性因素对药物研发的影响----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全毒理学研究局部用药毒性全身用药毒性发现毒理学一般毒性特殊毒性目的2.创新药物的基本要求质控安全有效药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段稳定3、20世纪重大药害事件甘汞：汞中毒死亡585人醋酸铊：铊中毒死亡1万人氨基比林：粒细胞缺乏症死亡2082人磺胺酏：肝肾损害死亡107人非那西丁：肾损害、溶血死亡500人碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明死亡110人反应停：海豹样畸形儿10000多死亡5000人异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%心得宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例（1990-）年份药物适应症/分类副作用1991Enkald恩卡尼上市４年抗心律失常药物作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替马沙星抗菌类药肾损伤1998Poslcor(mibefradll)Duract(bronfenacsodium)降血压药/钙通道抑制剂止痛药致死性相互作用（抑制肝酶）肝损伤1999Tronan严格限制使用RaxarHismanal息斯敏Rotashield抗生素喹诺酮抗生素抗组胺药轮状病毒疫苗肝/肾损伤QT间期延长（致死）药物相互作用肠梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治疗Ⅱ型糖尿病药烧心过敏性胃肠综合症肝损伤心律不齐/致死缺血性结肠炎2001Phenylpropanolaminebaychlor调节血脂药降低胆固醇出血性休克横纹肌溶解/致死5、安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因总撤出的百分率人体药代试验不恰当39临床缺乏疗效30动物毒性试验11人体副作用10经济因素5其他5二、毒理学研究的内容及方法1、GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范2、临床前药物安全性评价的主要内容3、新药临床前安全性评价的利弊权衡4、新药临床安全性再评价的目的5、新药临床试验安全性评价的局限性6、2007年10大药物不良反应事件回顾7、药物临床安全性再评价主要内容8、新药临床阶段安全性评价利弊权衡9、药物上市后再评价的目的10、药物上市后风险的主要来源11、药物的毒副作用与从市场撤出举例1、GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范1.提高药品非临床研究的质量；2.确保实验资料的真实性、完整性和可靠性；3.提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国家间相互认可；4.保证人民用药安全，为人类健康服务。2、临床前药物安全性评价的主要内容单次给药毒性试验（急性毒性试验）重复给药毒性试验（长期毒性试验）遗传毒性试验生殖毒性试验安全性药理学试验（一般药理学）致癌性试验药物依赖性试验特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性试验毒代动力学实验临床前研究结果评估：利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性）安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL）LOAEL(lowest-observed-adverse-effect-level)出现副反应的最小剂量NOAEL（NoObservedAdverseEffectLevel）无可见有害作用水平同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性）适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和早期可预测性人体相关性：注意量化（毒代暴露量）利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）3、新药临床前安全性评价的利弊权衡4、新药临床安全性再评价的目的临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模型也不能完全复制出人体发生的疾病。临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究寻找解毒药物。部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。药品上市前动物毒性研究的局限性药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种类出现的概率是：在一般动物毒性试验中只占３５％左右；在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％；在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％；在Ⅳ期临床试验时出现７０％；到市场销售时全部副作用才陆续出现。5、新药临床试验安全性评价的局限性6、2007年10大药物不良反应事件回顾头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应7、药物临床安全性再评价主要内容药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动物模型评价药物的毒性作用药物毒性作用机制解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物模型不良反应药物的毒性作用联合用药的作用机制筛选研究解决临床上由于联合用药而发生的不良反应根据新药特点，可在临床阶段提供新药安全性资料致突变试验、致癌性试验和III段生殖试验，一般可以在申报NDA时提供其研究资料8、新药临床阶段安全性评价利弊权衡评估临床已出现的毒性，和毒性特点以及监测、防治措施。确定进一步临床和剂量选择方案提供重要信息。综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药方案综合比较新药与已上市药物之间毒副作用与安全性之间的关系，分析与判断该新药上市的可能性。9、药物上市后再评价的目的新药上市前安全性评价的局限性病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太窄、用药对象条件控制太严药物副反应与安全性的关系副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、致癌、致突变、致畸作用老药的毒、副作用研发成新药的可能性反应停、长春新碱、阿托品、阿斯匹林、雌激素药物再评价与药物命运的关系限制与撤出使用、医疗事故判断的依据10.药物上市后风险的主要来源已知风险可避免的无法避免的药品缺陷仿冒制品可预防的AEs损伤或死亡其他的不确定因素潜在的、未知的风险缺失信息，如人种、年龄、性别、药物与药物之间、药物与疾病之间的相互作用等。不同的问题，应给予相应的解决方法－上市后监测与安全性再评价用药错误11.药物的毒副作用与从市场撤出举例（1990-）年份药物适应症/分类副作用1991Enkald恩卡尼上市４年抗心律失常药物作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替马沙星抗菌类药肾损伤1998Poslcor(mibefradll)Duract(bronfenacsodium)降血压药/钙通道抑制剂止痛药致死性相互作用（抑制肝酶）肝损伤1999Tronan严格限制使用Raxar格帕沙星(Grepafloxacin)Hismanal息斯敏Rotashield轮状病毒疫苗抗生素喹诺酮抗生素抗组胺药轮状病毒疫苗肝/肾损伤QT间期延长（致死）药物相互作用肠梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治疗Ⅱ型糖尿病药烧心过敏性胃肠综合症肝损伤心律不齐/致死缺血性结肠炎2001Phenylpropanolaminebaychlor调节血脂药降低胆固醇出血性休克横纹肌溶解/致死12.非临床安全性评价基本原则①把握药理毒理评价的系统性②充分暴露毒性③具体问题具体分析④执行GLP（药物非临床研究质量管理规范）13.非临床安全性评价全过程质量管理GRP-GoodReviewingPracticeGSP-GoodSupplyPracticeGUP-GoodUsingPracticeGSSP-GoodStorageAndShippingPracticeGMP-GoodManufacturingPracticeGLP-GoodLaborataryPracticeGCP-GoodClinicalPractice药物相关的GXP管理GCP/GLP药品研制药品生产GMPGSP药品流通GUP药品使用药品审评GRP药物储存GSSP14、药物安全性评价最终目的－为临床服务初步目的–毒理试验本身（试验评价）1.毒性反应（定性和定量）剂量、时间、程度、症状、性质、靶器官以及损伤的可逆性2.安全剂量及安全范围最终目的—向临床过渡（综合评价）申报临床：1.预测人临床用药时的可能毒性，以制定监测、防治措施2.推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，进行利弊权衡申报生产：3.为说明书提供信息--尤其是那些无法在人体试验的动物结果，限制用药人群，帮助利弊权衡。21/24/26号:过敏性（局部、全身和光敏毒性）、／溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药有关的特殊安全性试验研究和文献资料22//27号:复方制剂中多种成/组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料23/25/22号:致突变试验资料及文献资料24/26/23号:生殖毒性试验资料及文献资料25/27/24号:致癌试验资料及文献资料26//28号:依赖性试验资料及文献资料27/28/21号:动物药代动力学试验资料及文献资料15、各类新药申报资料的一般要求16、《药品注册管理办法》药品注册药理毒理申报资料16.药理毒理研究资料综述17.主要药效学试验资料及文献资料18.一般药理学的试验资料及文献资料－（ＧＬＰ）19.急性毒性试验资料及文献资料－（ＧＬＰ）20.长期毒性试验资料及文献资料－（ＧＬＰ）21.过敏性（局部、全身、和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料－（ＧＬＰ）22.复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影