14儿科临床抗生素的选择

儿科临床抗生素的选择武汉市儿童医院董宗祈抗生素讲述的回顾药效学/药动学=PD/PK=Pharmacodynamics/PharmacokineticTmax/h：平均达峰时间/小时Cmax：平均血药浓度AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）MIC50和MIC90＝最小抑菌浓度MBC＝最小杀菌浓度AUC24/MIC≥75，（100-125）Cmax/MIC≥8，（8-10）浓度依赖型抗生素时间依赖型抗生素抗生素持效时间超过MIC的时间(TMIC)抗生素后效应（PostAntibioticEffect,PAE）交叉过敏反应给药安全性药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)药品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)不良反应的预防MPC=在接种细菌量为10×10CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPC；以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为MSW抗菌药物的防突变浓度：血药浓度MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MIC时，整体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产生一、抗生素选择的历史回顾及问题“选择”经历了一个从简到繁的过程50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地60～70年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物，选择余地有限，上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用这个阶段做医生比较简单80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出现了三大问题①革兰阴性菌中ESBLs问题；②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题；③其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素）耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键60年代出现链球菌和萄球菌耐药70年代革兰阴性菌绿浓杆菌耐药80年代革兰阳性菌耐药①革兰阴性菌中Seals问题②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题③其他菌耐药问题细菌耐药的历史90年代后面临的三大问题耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和耐甲氧西林肺炎链球菌的增加细菌对抗生素耐药的类别⑴固有耐药（intrinsicresistance）由染色体基因决定，代代相传的天然耐药如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药链球菌属对庆大霉素耐药嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药⑵获得耐药（acquiredresistance）通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药⑴细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300余种⑵细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出，如β－内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白进入G-细菌，而绿脓杆菌缺乏D2膜孔蛋白，使亚胺培南、氟喹酮类和氨基苷类耐药⑶药物作用的细菌细胞壁发生改变，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍能发挥其正常生理功能⑷细菌产生了新的靶蛋白(PBP1－5)PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B获得性耐药机理中“水解酶”是重要的选药依据细菌产生的水解酶－β内酰胺酶丝氨酸β-内酰胺酶金属β-内酰胺酶B组β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）[IMP-1]A组β-内酰胺酶（青霉素、超广谱酶）[ESBLs]D组β-内酰胺酶（苯唑西林酶）［甲氧西林酶］C组β-内酰胺酶（头孢菌素酶）[AmpC]了解抗生素的靶目标和治疗失败后的对策青霉素（无效时，说明可能产青霉素酶）广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林（益萨林），海他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林），氨苄西林+氯唑西林（爱罗舒、氨络新、安络新）（耐药菌）抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林（欣轻三），异恶唑青霉素（无效时，说明可能产耐甲氧西林酶）抗假单胞菌青霉素：哌拉西林羧苄西林替卡西林磺苄西林森西林呋苄西林呋洛西林阿帕西林阿洛西林（阿乐欣）福布西林（布伯）美洛西林（诺美、力扬、欣多林）（无效时，说明可能为耐药菌）抗G-菌青霉素：美西林匹美西林替莫西林（无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌）头孢菌素类第一代：（无效时，说明可能为G+甲氧西林耐药菌）头孢氨苄头孢塞啶头孢匹林头孢乙晴头孢唑啉头孢曲秦头孢沙定头孢地尼头孢拉定（益他林、赛福定、泛捷复、克必力）头孢羟氨苄（力欣奇）头孢硫脒（仙力素）头孢塞吩（锋塞星）头孢替唑（特子社复、益替欣、替拉姆）头孢菌素（舒复）第二代：（无效时，可能为G+或G-耐药菌）头孢孟多头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）头孢克罗（希克劳、可福乐、优克诺）头孢尼西头孢雷特头孢替安第三代：（无效时，说明可能为产Seals或AmpC酶耐药菌）头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）头孢唑肟（法络西）头孢甲肟（泛夫伟）头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬）抗假单胞菌三代：（无效时，说明可能为多重耐药菌）头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）头孢他美酯（力欣美）头孢克肟（力建克、彼优素、世福素、克妥）头孢哌酮头孢米诺头孢特仓酯头孢丙烯头孢磺啶头孢咪唑头孢匹罗头孢匹氨（坦莫希）头孢地嗪（高德）第四代：头孢吡肟（马斯平，信力威）（无效可能为错用）头霉素类（无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌）头孢西丁（与二代相似）头孢美唑（与二代相似）头孢替坦碳氢霉烯类：美罗培南=美平、倍能；亚胺倍南+西司他定=泰能(无效时，可能为产IMP-1酶或其他耐药菌）单环类：氨曲南(无效时，可能为产ESBLs酶G-菌或G+菌）卡芦莫南氧头孢烯类：拉氧头孢氟氧头孢其他阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐康、搏抗、开奇、泰力特)利福霉素(立复欣、立福定)万古霉素(稳可信、万迅)替可拉宁克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、益君定、搏乐)伊曲康唑；伏立康唑病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林)更昔洛韦氨苄西林＋舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、青坦威）阿莫西林＋克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）阿莫西林＋舒巴坦（威奇达）头孢塞肟＋舒巴坦（卓立佳）头孢曲松＋舒巴坦（可塞舒、冷生舒复）加酶抑制剂的抗生素替卡西林＋克拉维酸（特美丁、泰美丁）头孢哌酮＋舒巴坦（舒普深、铃兰欣、利君哌舒、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、可塞舒）哌拉西林＋舒巴坦（特灭、白丁）美洛西林＋舒巴坦（凯唯可、英力）哌拉西林＋他唑巴坦（特智欣,可与马斯评比美）酶抑制剂对β-内烯胺酶的抑制作用遗传学基础新老分类病原菌克拉维酸/舒巴坦／他唑巴坦RichmondandSykesAmblerBuch-JacobyBunch197319901995染色体ⅠAmpCI肠杆菌属绿－－＋染色体ⅡBIII变形杆菌＋＋＋质粒ⅢA（TEM〕II大肠杆菌＋＋＋质粒ⅢA（SHV〕II克雷伯杆菌＋＋＋染色体ⅣAII克雷伯杆菌＋＋＋质粒ⅤDII大肠杆菌－＋＋质粒ⅤDII绿脓杆菌－—＋染色体－IV类杆菌－＋＋质粒－IV链球菌－－－二、门诊抗生素的选择面对患者的思考患者的基础疾病？体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹…感染性疾病的“微生物环境”状况病毒？血象、CRP细菌？G+菌？G-菌？对抗生素敏感菌？门诊敏感菌对抗生素耐药菌？发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见患病早期，婴幼儿单纯病毒感染占CAP病原的14～35％，随年龄的增长而下降，病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株社区有什麼疾病在流行？病毒感染后，是否继发细菌感染？病毒感染可否暂时不用抗生素？关于“姑息养凶”和“截变而安”的讨论了解社区与家庭的基本规律了解感染部位，局限细菌范围了解社区感染的常见细菌社区感染也会有耐药菌株社区感染也会有混合感染社区感染也会有新细菌感染的可能性社区G＋菌、G－菌感染的不同情况社区感染中G＋菌多见于：年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染社区感染中G－菌多见于：新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染记住CAP呼吸道感染病原中的主要细菌流感19%卡他11%金葡11%B-溶血链13%肺链46%不同部位的感染情况咽炎的病原依次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌综合分析后选用抗生素应明确针对病原菌选用抗生素、确定剂量和疗程达到控制感染的目的防止不良反应的发生支持和免疫治疗把握病情，对症治疗目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择，尽量不用三代头孢菌素新开发的口服抗生素的特点：增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株增强了对β-内酰胺酶的稳定性口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短01.52.03.0h第一折点第二折点MICmg/L876543210在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点在容许范围内加大β内酰胺类抗生素的剂量，这样可以尽可能地消耗掉β内酰胺酶，以保证抗生素的作用许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了临床实践证明，许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的，将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，即敏感率升高一个档次用药是否符合循证医学的分级按照循证医学原则，将治疗方法的可靠程度一般分为3级：I级：完全依据科学证据，合理可靠II级：有一定科学依据，并得到专家支持，合理III级：科学依据不足，但有专家及资料支持我们要讨论的治疗问题属于II级或III级范畴三、住院病人抗生素的选择全面采集病史要围绕“臆断”进行实验室检查影像学检查不可或缺多方位寻找切入点，进行综合分析成大事者，善抓机遇㈠尽一切可能作病原学检查医院不同，条件各异，要尽其可能三甲医院全自动陪养仪细菌阳性报警时间在48h内G+杆菌需90.72h葡萄球菌需50.6h其它细菌均在48h内一旦细菌病原明确即应进行病原治疗血培养，如果60～72h未出现阳性报警，应排除败血症可惜阳性培养结果不足40%，培养阴性者需要医生用心去选择抗生素㈡注意感染的多米诺骨牌现象肺炎链球菌大肠杆菌肺炎链球菌大肠杆菌Seals+大肠杆菌肺炎链球菌念珠菌大肠杆菌Seals+大肠杆菌肺炎链球菌曲霉菌念珠菌大肠杆菌Seals+大肠杆菌肺炎链球菌㈢避免院内感染（再感染）常见细菌：3849株，G-菌占59.2%，G+菌占40.8%大肠埃希菌耐甲氧西林肺炎链球菌阴沟肠杆菌耐甲氧西林金葡菌肺炎克雷伯菌β溶血性链球菌其它克雷白菌白念珠菌铜绿假单胞菌曲菌鲍氏不动杆菌毛霉菌混合感染（平均26.6％）：病毒＋细菌；细菌＋真菌；细菌＋非典型微生物㈣警惕新细菌造成的感染年代细菌名称引起的疾病1977LegionellaLegionnaires’病嗜肺1977Campylobacterjejun全球肠道病病原1981产毒性金葡菌细菌中毒休克综合征1982E.coliO157:H7出血性肠炎、尿毒症1982BorreliaburgdorferiL