多发性骨髓瘤肾损害PPT参考幻灯片

多发性骨髓瘤肾损害1概述Definition是浆细胞异常增生的恶性疾病。主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。骨髓瘤肾病（myelomakidneydisease）是MM最常见和严重的并发症。游离轻链及轻链碎片正常的多克隆免疫球蛋白2概述Diseaseincidence我国年发病率约4/10万；约占所有肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10%左右；发病高峰50-65岁，40岁以下者较少见；男：女之比2.4：1。3概述多发性骨髓瘤病肾病系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管型肾病(myelomacastnephropathy,MCN)；（lightchainnephropathy；或又称赫珀特病肾病；赫珀特氏病肾病；轻链肾病）。临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征和Fanconi综合征等。4轻链蛋白免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有κ链或λ链的抗体分子。正常人血清免疫球蛋白κ链：λ链约为2：1。κ链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为非共价结合形成的二聚体；λ链有6个亚型，以二聚体形式为主。5生理状态：每一条免疫球蛋白分子是由2条重链和2条轻链组成，合成1条重链约需18min，而合成1条轻链只需10min，组成1条完整的免疫球蛋白分子后，有1条以上轻链剩余。多余、过剩的轻链由细胞膜分泌到细胞外，再转入肾脏，约10%在肾小管内分解代谢，80%被肾小管回吸收，由体内巨噬细胞吞噬降解，剩余10%从尿中排出。因此，正常人尿中始终有微量轻链排出，每日约5~10Lg/ml，最多20Lg/ml，每天排出约25mg。因为正常人尿液轻链为多克隆的，κ和λ的比值和血中一样，基本也是2:1。病理状态：合成1条重链需2.5min，1条轻链只需1min，合成1条免疫球蛋白分子就剩余3条轻链，针对一个正常的免疫球蛋白分子它的轻链成分单一，所以单克隆增生的免疫球蛋白的轻链成分也是单一的，尿中排出成分也单一，不同的病人尿中κλ比值也是不确定的。6轻链蛋白1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavychainHC）和轻链（lightchainLC）的产生比例发生了改变，产生的过多游离LC即本周蛋白（BenceJonesproteinBJP）引起肾损害。7轻链蛋白2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾脏损伤的病变类型。蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型.IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以λ链相对较多，而IgG型以κ链居多，λ链对肾脏损害程度大。8病因和发病机制——骨髓瘤肾损害1.轻链蛋白对肾小管损害2.轻链蛋白在肾组织沉积3.肾淀粉样变4.高钙肾病5.尿酸肾病6.高黏滞血症91.轻链蛋白对肾小管损害⑴LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用①向鼠体内注射人BJP，κLC进入细胞核内且激活溶酶体，细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈局灶性丢失。②猪近曲小管细胞和MM人BJP培养，BJP有细胞毒性作用及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。101.轻链蛋白对肾小管损害⑵管型肾病（castnephropathyCN）MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型，阻塞远端小管。111.轻链蛋白对肾小管损害⑶近端肾小管功能障碍轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶）→近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）范尼可综合征（Fanconisyndrome）近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较突出。122.轻链蛋白在肾组织沉积轻链沉淀病（LCDD）LC结构异常，且以κ型为主（80%κ型，20%λ型）LC的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC沉积；轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。132.轻链蛋白在肾组织沉积轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜细胞向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节状硬化。143.肾淀粉样变多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合，并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。153.肾淀粉样变异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋白进入细胞。轻链蛋白受体+轻链蛋白163.肾淀粉样变轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转变为AL蛋白。AL蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管及系膜导致肾小球病变。17电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状纤维样物质，X光检查呈β层片结构。淀粉样变性蛋白的结构特点使其能够对抗蛋白水解，在组织的沉积持续存在。184.高钙血症机制：急性高钙血症可以导致GFR下降，这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关；慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。钙敏感受体195.高尿酸血症机制：尿酸在远端肾单位的肾小管形成结晶析出沉积。①急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管；②慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。206.高黏滞血症机制：肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，甚至肾静脉血栓。21临床表现肾外表现肾脏表现22肾外表现浸润性表现：如贫血、血小板减少、骨痛、髓外浸润、神经系统病变等。异常Ｍ蛋白相关症状：如感染发热、出血倾向、高黏滞综合征、淀粉样变等。23肾脏表现蛋白尿60~90%特点肾病综合征（轻链沉积病，淀粉样变性）肾小管功能异常（远端小管尿酸化功能或尿浓缩功能障碍，近端肾小管酸中毒或范可尼综合征）急慢性肾衰竭尿路感染24应注意排除ＭＭ的情况肾脏病若遇以下情况应考虑MM，进一步行骨髓穿刺加活检及血、尿免疫蛋白电泳查：①年龄：50岁以上发病的肾炎或不明原因蛋白尿或肾功能不全；②贫血和肾功能损害程度不成正比；③NS无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰；④早期肾功能不全伴高血钙；⑤血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）。25诊断标准26诊断标准27治疗MM并发肾损害的治疗可分为两个方面，一是减少骨髓瘤细胞数量及其M蛋白的产量，可通过全身化疗、放射治疗、骨髓移植、血液净化等方法；二是全身支持疗法及其诱发因素的防治。28治疗——肾脏损害治疗约超过半数的肾损害患者在适当治疗后肾功能可完全或部分恢复，早期合理治疗十分重要。肾功能不全是可逆的。29ＭＭ肾病治疗原则是：延长生存时间，促进ARF完全恢复，减少CRF发生及进入维持性透析比例及提高生活质量。30肾脏损害的治疗①去除诱因：纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性药物，积极控制感染；②充分饮水：分次摄入足够液量，保证尿量＞2～3L/d，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部分ARF患者只需摄入足够液体（＞3L/d）就可逆转肾功能，老年人、心力衰竭者必要时监测中心静脉压；③碱化尿液：口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿pH＞7，合并高钙血症者注意尿pH检测，保持尿pH在6.5～7.0，纠正高血钙后仍应以碱化尿液为主；31肾脏损害的治疗④防治高血钙：部分患者可能发生高钙危象，须及时补液，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等，严重高血钙可低钙透析。⑤降低高尿酸血症：特别在化疗时应密切观察血尿酸变化，并增加水分摄入、碱化尿。如血尿酸升高时，应同时应用别嘌呤醇，抑制尿酸生成；别嘌呤醇剂量一般为300mg/d，分次口服(肾衰竭患者用量酌减，与化疗同时合用时注意监测血白细胞。)。32肾脏损害的治疗⑥高黏滞血症处理：如病情允许可采用丹参、低分子右旋糖酐静脉滴注。必要时，可用血浆置换疗法，每次置换800~1200ml，每日或隔日1次。⑦泌尿系统及其他部分感染，应避免使用肾毒性药物(如庆大霉素、磺胺类)，而选用无肾毒性抗生素治疗。33肾脏损害的治疗⑧透析疗法长期血液透析已成为MM合并终末期CRF的维持性治疗手段，早期透析可减少尿毒症并发症和避免大剂量皮质激素引起的高代谢状态。应仔细监测患者残余肾功能，部分患者有可能透析数月后肾功能改善而脱离透析。老年患者心血管并发症较多，血液透析时应避免过分超滤液体，加重高黏滞血症；同时可适当灌注碳酸氢钠，促进管型和LC的排出。腹膜透析对清除游离LC可能较血液透析为好，但腹膜透析易并发感染。34肾脏损害的治疗透析治疗：适用于严重肾衰竭患者，并可治疗高钙血症危象。血浆置换：理论上快速去除循环中的异常球蛋白及其轻链，减轻MM管型肾脏损害，改善和恢复肾功能有益。高黏滞血症35