帕金森病全程管理

帕金森病全程管理帕金森病需要全程管理全程管理—早发现，早诊断全程管理—早治疗，延缓疾病进展主要内容•指南推荐MAO-BI尽早全程治疗，延缓疾病进展•MAO-BI治疗早期PD，疗效与左旋多巴和DR激动剂相当，但运动并发症和不良反应更少•尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，显著延迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更好保留运动功能，延缓疾病进展中国帕金森病形势严峻我国55岁以上人群总体患病率为1%，65岁以上1.7%（指南）按95期间的人口数据估计，＞55岁的老年人中有1．72×106例PD患者据国家统计局2010年人口普查统计，65岁以上人口为118831709人，因此我国老年人口中帕金森病患者就已达200万以上。中国PD患病数占全球半数左右刘疏影,陈彪.中国现代神经疾病杂志.2016;(16):98-101.中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志.2014;(6):428-433.1.994.944.18.6702468102005年2030年患者例数（×106）中国全球AlDakheelA,etal.Neurotherapeutics.2014Jan;11(1):6-23.帕金森病发病机制激活的小神经胶质细胞NMDA受体炎性细胞因子谷氨酸自由基CaV1.3通道兴奋性毒性途径细胞色素c释放线粒体功能障碍JNK通路铁胱天蛋白酶活性氧化应激α-syn错误折叠α-syn沉积毒性α-syn低聚物神经营养因子α-syn朊病毒样转变神经营养因子受体神经元功能障碍及死亡LRRK2活性Ca2+ROS促生存途径ATP⑦①②③④⑤⑥NMDA受体：N-甲基-D-天冬氨酸受体α-syn：α-突触核蛋白ROS：活性氧LRRK2：富亮氨酸重复激酶2Ret：转染受体型酪氨酸激酶时重排①神经炎性反应②NMDA受体介导的神经兴奋性毒性③CaV1.3通道表达增强引起的钙离子稳态失衡④线粒体功能紊乱、氧化应激和细胞凋亡⑤失去神经营养性支持⑥α-syn错误折叠、沉积形成神经毒性低聚物，并通过朊病毒样机制在神经元间传播⑦编码LRRK2的序列重复表达导致LRRK2活性增强主要发病机制：新的治疗途径可将神经保护治疗作为目标H&Y分期Braak分期临床发病症状嗅觉减退便秘睡眠障碍抑郁立体视觉障碍I单侧震颤肌强直运动不能II双侧肢体疾病III平衡障碍IV跌倒部分依赖性认知功能下降V活动受限完全依赖痴呆5~20年前驱症状15~30年发病阶段0+10y+20y-10y-20y123456病理肠道神经丛嗅球舌咽迷走运动神经背核受累蓝斑中缝核尾端大细胞网状结构延髓受累中脑黑质扁桃体（CN）桥脑被盖受累颞叶皮层神经原纤维CA-2丛丘脑髓板内核前额皮质第三感觉联合区初级、第二运动和感觉区帕金森病病理发展与临床进展指南将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将Heohn-Yahr１～２.５级定义为早期，Heohn-Yahr３～５级定义为中晚期HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.2010Feb;16(2):79-84.中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志.2014;(6):428-433.中国PD指南（第3版）：强调PD治疗需长期管理，以达长期获益帕金森病一旦发生将随着时间推移而渐进性加重，而当前治疗不能阻止病情发展，更无法治愈。因此需兼顾短期和长期获益，坚持长期管理。中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志.2014;(6):428-433.为推迟PD的进展，推迟残疾的发生，改善患者健康，对PD患者需要全程管理帕金森病需要全程管理帕金森病是一种终身性疾病，根据目前治疗手段，一旦患病就不能治愈早发现早诊断尽早治疗长期治疗延缓疾病进展（早、中晚期）刘疏影,陈彪.中华神经科杂志.2015;(11):1015-1019.帕金森病需要全程管理全程管理—早发现，早诊断全程管理—早治疗，延缓疾病进展主要内容•指南推荐MAO-BI尽早全程治疗，延缓疾病进展•MAO-BI治疗早期PD，疗效与左旋多巴和DR激动剂相当，但运动并发症和不良反应更少•尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，显著延迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更好保留运动功能，延缓疾病进展PD早发现、早预警十分必要帕金森病起病隐匿，当运动症状达到临床诊断标准时黑质多巴胺能神经元死亡已达到40％～60％，纹状体多巴胺水平已下降约80％早期发现，早期预警十分必要通过生物标志物和分子影像学检查等对临床前症状进行复筛等后，鉴别出PD的高危人群应通过对老年人易感基因和危险因素进行初筛，甄别出PD易感人群12刘疏影,陈彪.中华神经科杂志.2015;(11):1015-1019.PD易感基因所有帕金森病患者中每7个就有1个有帕金森病家族史，其中10％可归因于某已知单基因异常，剩余有家族史患者其遗传背景为帕金森病高危因素，增加个体患病风险帕金森病危险基因为达早期预警的目的，对有帕金森病家族史人群进行基因检测十分重要；同时，也应对帕金森病相关基因突变携带者加强关注随访TrinhJ,etal.NatRevNeurol.2013Aug;9(8):445-54.刘疏影,陈彪.中华神经科杂志.2015;(11):1015-1019.帕金森病相关的流行病学因素最主要危险因素01234560岁65岁70岁75岁80岁85岁患病率（%）PD发病危险因素注：a为OR值，其余为RR值；OR：优势比，RR：相对危险度60岁患病率约0.25％，65岁约0.5％，70岁约1％，75岁约1.5％，80岁约2.5％，85岁约3.5％～4.0％刘疏影,陈彪.中华神经科杂志.2015;(11):1015-1019.非运动症状期•睡眠相关症状（RBD）•感觉减退（嗅觉）•抑郁•认知下降•自主功能障碍（便秘、排尿功能障碍、性功能障碍、体位性低血压）•轻微运动症状（震颤、UPDRS评分≥3）•影像学检测（黑质高回声）临床前期•仅有α-突触核蛋白聚集和多巴胺神经元减少等病理改变PD高危人群2016中国：PD最新诊断标准中国帕金森病的诊断标准（2016）.中华神经科杂志,2016,49(4):268-271.与2015年MDS公布的帕金森病最新临床诊断标准一致：必备运动迟缓，且至少存在静止性震颤或肌强直这2项主征中的1项核心症状必须是显而易见的，且与其他干扰因素无关已明确患者存在帕金森综合征，帕金森病临床诊断标准具体是什么1临床确诊的帕金森病•不存在绝对排除标准•至少存在2条支持标准•没有警示征象2临床很可能的帕金森病•不符合绝对排除标准•如果出现警示征象则需要通过支持标准来抵消：如果出现1条警示征象，必须需要至少1条支持标准抵消；如果出现2条警示征象，必须需要至少2条支持标准抵消；如果出现2条以上警示征象，则诊断不能成立帕金森病需要全程管理全程管理—早发现，早诊断全程管理—早治疗，延缓疾病进展主要内容•指南推荐MAO-BI尽早全程治疗，延缓疾病进展•MAO-BI治疗早期PD，疗效与左旋多巴和DR激动剂相当，但运动并发症和不良反应更少•尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，显著延迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更好保留运动功能，延缓疾病进展国内最新PD治疗专家共识未伴有认知能力下降的早发PD患者经济负担否年轻患者老年患者步态障碍DAsMAO-B抑制剂需显著改善症状是震颤症状为主伴有认知能力下降的早发PD患者晚发PD患者强直症状为主抗胆碱能类药物金刚烷胺左旋多巴联合脱羧酶抑制剂达灵复或改善不明显改善不明显步态障碍震颤/抑郁震颤症状为主/抑郁症患者剂末现象加COMT抑制剂加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂加MAO-B抑制剂加多巴胺激动剂疾病进展有症状改善需要加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂/达灵复震颤/抑郁步态障碍加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂评估患者特点诊断为PD决定治疗是ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.国内外指南：PD一旦诊断，尽早使用MAO-BI全程治疗中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志.2014;(6):428-433.FerreiraJJ,etal.EurJNeurol,2013;20(1):5-15NationalCollaboratingCentreforChronicConditions(UK).PARKINSOS’SDISEASE-Nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare(2006).MiyasakiJM,etal.Neurology.2002Jan8;58(1):11-7.MAO-B抑制剂可通过多条途径提高多巴胺水平PD药物治疗作用靶点1.OertelW,etal.JNeurochem.2016Oct;139Suppl1:325-337.2.DézsiL,etal.CNSNeurolDisordDrugTargets.2017Jan24.MAO-B抑制剂LDMAO-B作用机制LDDDC多巴胺多巴胺高香草酸MAO-BDRDATLD血脑屏障②③①MAO-B抑制可通过多条途径影响多巴胺代谢：①选择性抑制MAO-B，减少多巴胺降解；②抑制多巴胺重吸收；③抑制突触前受体，促进多巴胺释放，对外源性LD有增效作用DR:多巴胺受体DAT:多巴胺转运蛋白针对PD发病机制，MAO-BI神经保护，延缓疾病进展抗氧化应激，保护线粒体功能，抗凋亡增加的神经营养因子水平，具有神经营养作用抑制突触核蛋白聚集反应司来吉兰神经保护作用刺激炎症细胞因子（IL-1β和IL-6）合成保护多巴胺能神经元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的兴奋性毒性的损伤WilfriedK,etal.Neuroreport.1996Nov25;7(18):2847-8.EbadiM,etal.JNeurosciRes.2002;67(3):285-9.KirayM,etal.NeurosciLett.2004;354(3):225-8MagyarK,etal.Neurotoxicology.2004Jan;25(1-2):233-42.MaruyamaW,etal.JNeuralTransm.2013Jan;120(1):83-9.BragaCA,etal.JMolBiol.2011;405(1)254-73.MAO-BI可起始治疗PD患者ConnollyBS,etal.JAMA,2014,311(16)1670-1683尽管左旋多巴是目前治疗PD运动症状最有效的药物，但在某些情况下，可起始使用MAO-BI以避免左旋多巴相关的运动并发症姿势不稳、步态障碍、运动迟缓、灵敏度受损为主要症状的PD患者治疗原则中，均推荐起始使用MAO-BI治疗020406080H-Y2-2.5级H-Y2.5-3级进展需要时间（月）司来吉兰(≥3年)未使用司来吉兰*#药物治疗对疾病进展（H&Y分级）的影响长期使用MAO-B抑制剂显著延缓PD疾病进展•一项回顾队列研究，分析PD患者数据（n=687），评估LD、DR激动剂、司来吉兰等抗PD药物对H-Y分级进展的影响*P=0.004，#P=0.002ZhaoYJ,etal.ParkinsonismRelatDisord,2011;17(3):194-7.与未使用组相比，使用司来吉兰3年以上组的H&Y分级进展时间推迟近20个月长期使用国内外权威指南推荐MAO-B抑制剂是PD治疗的首选用药之一早期未经治疗的PD患者，初始治疗可选择MAO-B抑制剂（A级推荐）伴症状波动的PD患者，可加用MAO-B抑制剂（A级推荐）2013欧洲神经科学协会联盟指南MAO-B抑制剂是早期PD患者症状治疗的首选用药之一MAO-B抑制剂是晚期PD患者症状波动治疗的首选辅助用药之一（均为A级推荐）2006帕金森治疗指南MAO-B抑制剂是治疗早发型早期PD患者的首选用药之一MAO-B抑制剂是治疗症状波动PD患者的首选辅助用药之