癫痫与骨骼健康

关注癫痫患者的骨骼健康LEV-SCT-032091目录•癫痫与骨骼健康•抗癫痫药物对骨代谢的影响•关注及预防癫痫患者面临的骨骼健康问题•接受抗癫痫药物(AEDs)治疗的癫痫患者罹患骨骼疾病的风险增高，包括：骨代谢标志物异常、骨质缺乏、骨质疏松症、骨质量改变及骨折1•AEDs相关骨病可同时影响不同性别及所有年龄段的患者•儿童患者可导致骨密度峰值降低、骨早熟及年龄相关性骨质疏松症2•成人患者导致骨质疏松性骨折发生的年龄提前及治疗期间出现骨折31:PackAM,WalczakTS.IntRevNeurobiol(2008)83:305-282:CoppolaGetal.,Epilepsia(2009)50:2140-21463:EnsrudKEetal.,Neurology(2004)62:2051-2057儿童及青少年癫痫患者BMD显著降低研究目的：测量意大利儿童、青少年及青年癫痫伴或不伴脑瘫、智力发育异常患者BMD1实验结果：癫痫患者96例，健康对照63例，年龄3-25岁（平均年龄11岁）；癫痫患者平均病程为8.5年（2.4-21年），服用AEDs平均时间为9.5年（2-20年）；37.5%为单药治疗，72.5%为联合治疗。56例（58.3%）患者BMD异常和正常对照比较，BMI，BMD及Z-score均降低并有统计学差异1:CoppolaGetal.,Epilepsia(2009)50:2140-2146ShethRDetal.,Epilepsy&Behavoir(2004)5:30-35癫痫患儿长期服用AED可能会导致骨密度峰值降低，继而造成成年后的创伤性骨折发生年龄提前癫痫患者发生骨折的风险增高•一项基于人群的回顾性群组研究，纳入了40485例癫痫患者及80970例非癫痫患者为对照组。结果显示癫痫患者发生骨折的风险约为普通人群的2倍1•另有多个研究提示癫痫患者骨折的发生率是普通人群的2-6倍21.SourvereinPCetal.,Epilepsia46(2005):304-3102.MattsonRHetal.,EpilepsyandBehavior5(2004):36-40•一项国际骨质疏松基金会的报告显示––•《中国骨质疏松症诊疗指南》指出21.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊疗指南》2005年9月不能独立行走1髋部骨折一年后仍需要帮助1髋部骨折后失去独立生活能力或入住疗养院1在发生髋部骨折1年内1在中国，发生骨质疏松性髋部骨折后骨质疏松性骨折会导致严重后果目录•癫痫与骨骼健康•抗癫痫药物对骨代谢的影响•关注及预防1.MattsonRH&GidalBEpilepsy&Behavior5(2004)S36–S402.NakkenK.O&TaubollEDrugSafety(2010)9(4)561-571•长期服用抗癫痫药物（尤其是具有肝酶诱导作用的AED）导致骨密度变化提高了骨折的风险1•其他非药物因素2：–癫痫发作会导致骨折，特别是强直-阵挛发作、强直发作或失张力发作导致的骨折发生率明显增高–饮食问题–活动减少，户外阳光减少癫痫患者的骨折高风险主要源于：各种AEDs对骨代谢的影响比较各AEDs对骨代谢的影响非常重要，尤其对青少年和老年人。使用酶诱导型AEDs需定期监测骨密度传统抗癫痫药苯二氮卓类卡马西平苯妥英苯巴比妥丙戊酸钠新型抗癫痫药加巴喷丁拉莫三嗪左乙拉西坦奥卡西平骨生成指标：BMD：骨密度；25（OH）D3：25-羟胆钙化醇；PTH：甲状旁腺素；ALP：碱性磷酸酶；bALP：骨特异性碱性磷酸酶；OC：骨钙蛋白骨吸收指标：ICTP：羟基交叉I型胶原端肽；NTX：胺基交叉I型胶原端肽不同抗癫痫药物对骨代谢的影响LEV和LTG影响最小MeierC,etal.Therapeuticadvancesinmusculoskeletaldisease(2011)3:235-43传统AEDs通过多种机制/体液因子对骨代谢产生影响：PTH机制VitD机制RANKL机制VitK途径雌激素途径骨钙素AED影响骨代谢的机制多样最主要是由于：酶诱导型AED上调影响维生素D代谢的酶，使25(OH)-VD3转化成没有活性的代谢产物，导致钙吸收减少；继发性甲旁亢，加速骨代谢1,21.KhannaS,etal.,Drugdiscoverytoday(2009)14:428-35.2.PackAM,WalczakTS.IntRevNeurobiol(2008)83:305-28•活性VitD降低•钙吸收减少；•影响PTH反馈调节•继发性高甲状旁腺素水平•影响骨形成和骨吸收•VitK水平不足•降钙素水平不足维生素D代谢机制酶诱导型AED上调影响维生素D代谢的酶，使25(OH)-VD3转化成没有活性的代谢产物，导致钙吸收减少7-DehydrocholesterolCholecalciferol(VitaminD3)25(OH)-D324,25(OH)2D31,25(OH)2D3UVirradiation(skin)25-Hydroxylase(liver)1α-hydroxylase(stimulatedbyPHT,kidney)24-hydroxylase(kidney)inactiveactiveMeierC,etal.Therapeuticadvancesinmusculoskeletaldisease(2011)3:235-43•骨是代谢旺盛的组织，正常状态下，骨形成与骨吸收在维生素D、甲状旁腺素（PTH）等激素的调节下保持平衡•酶诱导的AED可导致PTH持续增高，使骨吸收增加，加速骨丢失MeierC,etal.Therapeuticadvancesinmusculoskeletaldisease(2011)3:235-43肠吸收钙血钙1.25－（OH）2－D3肾肾小管重吸收钙骨释放钙(+)(+)(+)(+)甲状旁腺激素（PTH）对血钙的调节示意PTH机制PTH•具有细胞色素酶P450诱导作用的AEDs如苯妥英，苯巴比妥，卡马西平最常导致BMD降低•BMD降低最常见的部位为腰椎、股骨及髋骨•主要机制为通过酶诱导作用影响VitD及PTH代谢•其他机制包括苯妥英直接作用于骨吸收及骨成形，抑制成骨细胞增殖，抑制降钙素分泌•部分CBZ的研究显示患者的骨转化标志物如bALP,OC,PICP,ICTP和NTx升高，但VitD及PTH含量正常，应予以关注21.VerrottiAetal.,ClinicalNeurologyandNeurosurgery112(2010)1–102.VerrottiAetal.,AnnNeurol2000;47(3):385–8EIAEDs对骨健康的影响1骨生成指标：bALP：骨特异性碱性磷酸酶；OC：骨钙蛋白；PICP：前胶原羧基端肽骨吸收指标：ICTP：羟基交叉I型胶原端肽；NTX：胺基交叉I型胶原端肽•VPA为细胞色素酶P-450抑制剂，但仍有报道对于骨的不良影响。•Sato报道了40名成年患者长期单药治疗发现：血钙浓度增加、VitD代谢降低、骨代谢标志物增加、BMD下降1•部分研究显示癫痫患者长期使用VPA导致BMD降低，其常见部位为股骨颈、桡骨及腰椎；骨代谢标志物增加，有必要对此进行常规监测2•Babayigit等报道了31例儿童（11.18±4.07岁）VPA长期（3.32±1.09年）单药治疗，和对照组（n=30)相比,BMD显著降低（0.665vs.0.807,p=0.012)3•Ecevit等报道儿童使用VPA6个月后，股骨颈处BMD降低31.9%，提示即使是短期使用VPA也可能影响骨健康4丙戊酸对骨健康的影响1.SatoYetal.,Neurology(2001)57:445-4492.VerrottiAetal.,ClinicalNeurologyandNeurosurgery(2010)112:1–103.PediatrNeurol.2006Sep;35(3):177-814.EcevitC,etal.,PediatrNeurol(2004)31:279–-282左乙拉西坦对于骨代谢影响的临床研究1.左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响2.癫痫患者使用肝酶诱导作用的AED转换成LEV后观察对于骨密度、25(OH)VitD3及甲状旁腺素的影响左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139研究目的：•前瞻性研究LEV长期治疗后对于骨密度和骨代谢的生物标记有何影响入选标准：•癫痫新诊断患者•入选前一年内至少有2次（间隔超过48小时）非诱发的癫痫发作•入选前3个月内至少有一次癫痫发作•LEV抗癫痫药物治疗至少6个月以上•患者在整个研究期间保持以往的饮食和体育锻炼习惯，无影响骨质代谢的伴随用药，不服用VitD或钙添加剂左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响实验方法：•研究开始和结束都有骨密度测定和骨代谢指标测定•血液检测：血钙、血磷、碱性磷酸酶、25（OH）VitD3、甲状旁腺素、骨钙素、C肽，胰岛素样生长因子（IGF-1)•采用DEXA（双能X线骨密度仪）对于每个患者在实验开始和结束后对腰椎和近端股骨进行骨密度测定•根据ISCD的推荐测定L1-4的BMD•测定L1部位骨密度（最常见的压缩性骨折部位，会影响BMD的真实值），预测L2-L4骨密度•Tscore定义：≥-1.0正常，-1.0~-2.5骨质减少，≤-2.5骨质疏松•根据整个研究期间的LEV剂量，分为低剂量（1000mg/天）和高剂量（1000mg/天）组Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139患者基线情况参数患者数：61人年龄男性n%身高m体重kgBMI，kg/m231.0+13.1（13-55）37（60.7)1.67+8.765.7+11.123.5+3.6最后一次随访LEV剂量mg1398+616（500-3000）基线发作次数/月3.2+9.0癫痫分类特发全面性n%部分性n%15(24.6%)46(75.4%)疗效无发作n%50%有效率n%32(52.5%)7(11.5%)Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-1392007年10月-2010年4月,共筛选107名癫痫新诊断患者，最后入选61名患者左乙拉西坦单药治疗一年对于骨密度和骨代谢都没有影响；结果：LEV治疗时间14.16+/-3.36个月，腰椎L1-4骨密度BMD和T值较治疗前显著性改善，其余的骨代谢生物标记物参数水平无影响Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139左乙拉西坦单药治疗的剂量对骨密度和骨代谢也没有影响整个研究期间LEV的平均剂量1171.3±447.6mg/天（范围：480—2500)。高剂量组28人（46%），低剂量组33人（54%）。经过对性别，年龄，治疗时间等干扰因素的矫正，显示LEV治疗剂量的高低对BMD和骨代谢也没有影响结论：LEV单药治疗癫痫患者1年对骨代谢无不良影响，且不受治疗剂量的影响；对易受骨折损害的癫痫患者是一个合理的选择左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94–e98,2013研究目的：前瞻性研究LEV长期治疗后对于骨密度和骨代谢的生物标记有何影响入选标准：•2004年4月-2012年1月期间107名癫痫新诊断患者•年龄20-40岁，服用PHT至少一年，因某种原因换药为ＬＥＶ•体重稳定，生理周期正常，无其他慢性疾病，除ＡＥＤ没有服用其他药物•2组对照组(1)停用PHT组-对于之前服用ＰＨＴ后停药至少一年的患者（因发作控制等）(2)继续服用P