药源性肾损害的诊断及治疗

药源性肾损害的诊断及防治河南中医学院一附院肾内诊疗中心概述肾脏是体内药物代谢与排泄的重要器官这也是肾脏易发生药源性损害的重要因素之一。随着各种化学药品的不断问世及各种抗菌药物的广泛应用或药物的滥用致使药物引起的急、慢性肾衰的报道日益增多。概述药物所致急性肾衰（ARF）约占34.2%在老年人、原有肾脏病者发生率更高临床医生对药物所致的肾损害认识不足又由于某些药物所致的肾病变常缺乏特征性的临床表现以及肾脏有巨大的储备能力，致使药源性肾损害不易早发现概述常将药物的中毒症状误认为尿毒症的症状，造成延误诊治甚至发展为不可逆的肾功能衰竭而致死为避免发生药物的毒副作用，一些医生提倡禁用具有肾毒性的药物或因用药剂量过小而达不到治疗目的,延误了治疗时机而致死。概述因此如何正确合理地用药避免毒副作用减少药源性肾病变的发生使药物达到治疗的目的至关重要让临床医生了解药源性损害的原因、发病机理及相关药物掌握药物性肾损害的临床表现及防治措施，是我们讲课之目的。肾脏易发生药源性肾损害的原因(一)每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%而肾脏只占体重的0.4%，按重量计算肾脏是体内各器官中血流最丰富者大量药物可随血流到达肾脏而引起病变肾脏易发生药源性肾损害的原因(二)肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大约1.5平方米因此增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会。(三)肾小管上皮细胞的表面积很大肾小管的上皮细胞具有强大的吸收功能，诸多的药物经肾小球滤过，在近曲小管被吸收，再经肾小管分泌和排泄。肾脏易发生药源性肾损害的原因药物与肾小管的作用机会增加就意味着药物对肾小管的直接毒害作用增加化学毒物主要通过抑制肾小管上皮细胞的磷酸化过程，使之发生退行性变或坏死引起肾间质病变。肾脏易发生药源性肾损害的原因(四)肾脏耗氧量大正常肾脏需有充分的血流和氧供，耗氧量极大缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒的敏感性(五)肾髓质中对流浓缩系统的作用药物经肾小球滤过后，在肾小管内由于对流浓缩系统的作用，水分被重吸收，使肾小管内药物浓度升高，到达髓质乳头区的浓度甚高极易发生药物蓄积中毒性肾病变。肾脏易发生药源性肾损害的原因(六)肾功能衰竭致药物半衰期延长抗菌药等因肾功能衰竭而不能经肾正常排出致使药物的半衰期延长药在体内蓄积引起肾中毒病变。肾脏易发生药源性肾损害的原因(七)低蛋白血症，使循环中游离型药物浓度增加肾病尿蛋白丢失肝硬化蛋白质合成减少营养不良及摄入不足，均可致低蛋白血症使药物与血浆蛋白的结合度相应降低，药物的游离部分相应增加，药物从肾脏的排泄量增加，亦增加了肾损害的机会肾脏易发生药源性肾损害的原因(八)肾血流量不足的影响由于过度利尿脱水，使血容量不足由于休克使血压降低,肾血流量供应减少肾小球滤过率下降，肾功能减退常诱发药物中毒性肾病变（缺血缺氧）肾脏易发生药源性肾损害的原因(九)老年人肾储备力减退常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬化或糖尿病等）加之老年人机体免疫力低下，极易发生感染感染后如未能根据肾功能和病情合理用药极易发生药源性肾损害。药源性肾损害的发病机理(一)直接肾毒性：当药物（氨基糖甙类抗生素、二性霉素B、镇痛剂、抗肿瘤药物）在肾小管内浓度增高至中毒浓度时可直接损伤肾小管上皮细胞通过损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转运功能；药源性肾损害的发病机理通过破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及蛋白质的合成使细胞内钙内流浓度增高,细胞骨架结构破坏导致肾小管上皮细胞坏死,最终导致急性肾衰此种肾损害的程度与药剂量及疗程成正相关药源性肾损害的发病机理庆大霉素引起的肾损害就属直接肾毒性损害其与血浆蛋白的结合率为10%，而90%为游离状态，以原形经肾小球滤过，在近曲小管内10-30%被吸收后经肾小管分泌或排泄。在肾脏主要存贮于肾皮质，持续静点庆大霉素者，肾皮质中的浓度为血中浓度的10-20倍，故易引起肾损伤。药源性肾损害的发病机理(二)免疫炎症反应：某些药物及其降解产物与肾小管或肾间质相互作用使其成为半抗原或抗原，诱发抗体产生形成抗原抗体复合物此外坏死的肾小管上皮亦可成为抗原,致使自身抗体形成。通过抗原抗体复合物机制导致肾小管和间质病变药源性肾损害的发病机理免疫炎症肾损伤一般与药物剂量无关，有时小剂量或一次用药后即可造成病变。如青霉素类虽无肾毒性，但可导致过敏性间质性肾炎。药物的直接肾毒性与药物过敏所致肾脏免疫性反应病变可单独存在亦可同时并存而致病药源性肾损害的发病机理梗阻性肾病变：磺胺结晶沉积堵塞肾小管上皮细胞退变坏死，同时伴有大量肾间质的细胞浸润。诱发加重因素：原有肾病变，特别是已有肾功能减退者使药物半衰期延长；低蛋白血症者；血容量不足或伴电解质紊乱者（低钾低钠）；药源性肾损害的发病机理有严重贫血,肾已存在缺血缺氧情况老年患者均使药物对机体的毒性加大，血和组织中药物浓度较易达到中毒水平如不能根据患者的肾功能合理用药，则常诱发药物性肾损害。临床与病理类型及其相关药物各种药物（特别是抗菌素）对肾脏某些部位有特殊的亲合力因此肾病变的组织学变化不同其中以肾小管一间质受累最为常见肾小球和肾血管受累较少表现梗阻性肾病者甚少。临床与病理类型及其相关药物以肾小管—间质受累为主者急性肾小管坏死（ATN）据欧州透析移植协会报道398例急性肾衰（ARF）由各种药物引起的ATN为222例占55.8%由氨基甙类抗菌素所致者最为常见（庆大卡那、丁胺卡那、妥布、新、链霉素等）临床与病理类型及其相关药物其次是头孢类抗菌素第一代，均是由药物对近端肾小管上皮细胞的直接肾毒性导致的。二性霉素B、羧苄青霉素、大剂量青霉素对远端肾小管上皮细胞的直接肾毒性及免疫炎症反应亦可导致ATN。临床与病理类型及其相关药物病理变化：主要表现为近曲肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂及间质水肿。重症病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。临床与病理类型及其相关药物急性过敏性间质性肾炎（AIN）：目前国内外文献报道由药物过敏所致AIN，约占病因不明ARF的8-13%，又据欧州透析移植协会报道398例ARF中由各种药物引起的AIN为176例，占44.2%。引起AIN药物种类甚多见下表：可引起ATN的药物抗生素类：新型青霉素（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）氨苄青霉素青霉素G羟哌嗪青霉素羟苄青霉素氧哌嗪青霉素先锋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ头孢拉定磺胺类药物利福平可引起ATN的药物乙胺丁醇卡那霉素庆大霉素托布拉霉素粘菌素氯霉素万古霉素呋喃妥英红霉素环丙氟哌酸四环素土霉素强力霉素可引起ATN的药物利尿药：速尿噻嗪类氨苯喋啶利尿酸氯噻酮替尼酸可引起ATN的药物非类固醇类抗炎药布洛芬保太松炎痛喜康消炎痛阿期匹林非那宗安替匹林安乃近可引起ATN的药物其它：苯妥英钠苯正比妥别嘌呤醇西米替丁冠心平硫唑嘌呤青霉胺奎宁卡马西平2-甲基多巴非那西汀扑热息痛可引起ATN的药物泰尔登多滤平华法令驱回灵苯磺唑酮氢氧化铝非那根巯甲丙脯酸异烟肼造影剂安定胆茶硷对氨柳酸（PAS）可引起ATN的药物AIN常由于青霉素族（如半合成青霉素、新型青霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、青霉素G、氨苄青霉素等）及头孢菌素类的过敏反应所致。病理变化：肾间质呈变态反应性炎症改变，表现为肾间质高度水肿、有多数嗜酸细胞、淋巴细胞及单核细胞浸润IgG、C3在肾小管基底膜沉积，同时见肾小管上皮细胞变性及坏死。临床与病理类型以肾小球受累为主者由非类固醇消炎药、利福平、青霉胺所致的肾损害可以肾小球受累为主。病理变化：表现肾小球肾炎，用药不同，病理类型亦不同：利福平可引起新月体肾炎；消炎痛、青霉胺或青霉素可引起肾小球轻微病变、局灶增生性肾炎或新月体肾炎或膜性肾病。临床表现由各种药物引起的急性间质性肾炎（AIN）称为药物过敏性AIN以抗菌素、磺胺及非甾体抗炎药最常见。药物肾损害的临床表现某些药物对肾脏的某些部位有特殊的亲和力从而引起了特异性的病理变化及临床表现但很多药物引起的病理变化相同,并出现相同的临床综合症表现，常见的有以下几种。药物肾损害的临床表现急性肾衰综合征药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非少尿型，用药后每日尿量常大于1000ml但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压下降，可伴代酸及电解质紊乱药物肾损害的临床表现停药后肾功能渐恢复，肌酐清除率复升，进入多尿期后,血肌酐及尿素氮降至正常范围。肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常,则需半年至一年之久。重症病情复杂时，老年患者常不可恢复,而逐渐演变遗留慢性肾功能不全，需依赖透析以维持生命。药物肾损害的临床表现急性过敏性间质性肾炎综合征由于药物过敏所致临床表现为用药后出现1、全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸白细胞计数升高，血IgE升高。2、尿检异常：①血尿占95%，1/3有肉眼血尿，常见于利福平、新青霉素Ⅰ、别嘌呤过敏者。药物肾损害的临床表现②尿中白细胞增多，为无菌性白细胞尿，嗜酸性白细胞占30%，可出现白细胞管型或红细胞管型。③蛋白尿，多为轻中度蛋白尿，而非类固醇性消炎药、干扰素及氨基苄青霉素过敏者可产生大量蛋白尿，可呈少尿型ARF表现,老年患者更多见。药物肾损害的临床表现原有肾脏病的患者伴发AIN时，表现肾功能突然急剧恶化，出现少尿及肾衰。除了GFR下降，血肌酐、尿素氮升高外，肾小管损害常很突出。近曲小管功能障碍（糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿和高氯性代酸血症）；也可呈远曲小管功能障碍（尿酸化功能减退，出现等渗尿、电解质紊乱等）。药物肾损害的临床表现急性梗阻性肾病由于药物梗阻尿路，致使突然发生无尿及迅速尿素氮升高，肾图示梗阻图形梗阻解除尿量增多，尿素氮、血肌酐降至正常。急性肾炎综合征或肾病综合征由于药物免疫反应导致肾小球肾炎，临床表现蛋白尿、血尿、高血压及水肿少数呈NS表现,肾小球功能减退GFR下降血肌酐及尿素氮正常或升高诊断急性药物过敏性间质肾炎的诊断依据1、有药物使用史；2、全身过敏反应；3、尿检异常；4、短期内出现进行性肾功能减退B超示双肾大小正常或偏大。凡具备以上①②及③和/或④者，临床诊断即可成立。对可疑病例需肾活检确诊。诊断药物致急性肾小管坏死的诊断依据：1、既往无肾脏病史；2、应用某种药物过程中出现了ARF（氨基甙类抗菌素多致非少尿型）；3、B超示双肾增大或正常大小；4、指甲肌酐测定正常；5、无全身过敏反应；6、能肯定排除肾前及肾后性氮质血症。预防与治疗措施用药前必须询问药物过敏史。在应用肾毒性药物后应注意尿量变化，同时对尿酶、尿常规、肾功能、血、尿嗜酸细胞进行监测，以便早期发现肾病菌变及时停药。避免短期内重复用药。预防与治疗措施老年人及原有肾脏者避免应用肾毒性药物或减少用药剂量。禁忌两种以上肾毒性药物同时应用对血容量不足、低蛋白症、电解质紊乱、严重贫血、肾已存在缺血缺氧情况或肾功能不全者，均应加以纠正或根据肾功能合理用药。预防与治疗措施在用药过程中一旦发生ARF，应立即停用致病药物。一般停药后2-3周，尿正常，尿酶恢复正常肾功能逐渐好转恢复正常。有诱发加重因素者及重症病例常难使肾功能恢复正常，而遗留慢性肾功能不全。预防与治疗措施肾上腺皮质激素疗法，用药后发生了AIN时，及时停药，应用强的松或脱敏药，可使肾功能恢复，尿正常。强的松30-60mg/d，一个月左右，用药剂量不需过大，时间不宜过长。预防与治疗措施细胞毒类药物，环磷酰胺或环胞素A，可用于治疗肾功能衰竭进行性恶化病人对激素无反应或肾活检显示轻度无纤维化者。可于激素治疗2周内加用。如用药5-6周肾功能仍无改善者则停药。如有效则继续应用1-2个月并逐渐撤减激素预防与治疗措施血管扩张药物的应用：停用致病药物，应用激素治疗的同时对少尿性ARF同时应用a受体阻滞剂—多巴胺（1-3µg/kg.min）与分