NSCLC同步放化疗研究进展201808

晚期NSCLC同步放化疗研究进展Updatedon7/2/2020●早前研究证实序贯化放疗的生存获益优于单纯放疗。同步放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗研究例数方案中位生存（月）5年生存（%）P单放序贯单放序贯CALGB8433（1996）155Cisplatin/vinblastine→60Gy9.613.76170.01260GyRTOG8808（2000）458Cisplatin/vinblastine×2→60Gy11.413.2580.0460GyLeChevalieretal（1992）353PVCC→RT10124（3y）12（3y）0.02RT序贯化放vs.单放的随机研究●而近来研究又证实同步化放疗的生存获益大于序贯化放疗。同步放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗序贯化放vs.同步化放疗的随机研究研究例数方案中位生存（月）5年生存（%）P序贯同步序贯同步Furuseetal（1999）320MVP×2→56Gy13.316.59160.04MVP×2+56GyCurranetal（RTOG9410，2003）610PVb×2→60Gy14.617.112（4y）21（4y）0.046PVb×2+60GyPE×2+69.6GyFourneletal（NPC95-01，2005）212PVi×3→66Gy14.516.314（4y）21（4y）NSPE×2+66Gy→PVi×2Zatloukaletal（2004）102PVi×4→60Gy12.916.69（3y）19（3y）0.02PVi×4+60GyBelderbosetal（EORTC22973，2007）1582×Cisplatin/gemcitabine→66Gy16.216.522（3y）29（3y）NSDailycisplatin+66Gy●同步比序贯有好处，但是用了同步放化疗2年生存率也是30-40%，好处有限。JClinOncol201028:2181-2190.同步化放疗的生存获益仍有限HR=0.8495%CI,0.74-0.96P=0.04局部晚期NSCLC局部控制↑远处转移↓最佳综合治疗策略的探讨手术参与指证手术技术改进放疗技术改进放疗计划设计时间剂量分割探索靶区精确确定缩小PTV边界新的化疗方案应用联合方案尝试进一步改善局部晚期NSCLC生存的方案同步放化疗中的化疗方案选择免疫联合同步放化疗抗血管靶向治疗联合同步放化疗目录同步放化疗中化疗方案的选择培美曲赛+顺铂vsEP•IIIA/B期NSCLC•非鳞癌•N-=598依托泊苷50mg/m2d1-5+顺铂75mg/m2d1-8;q4w×2+放疗64-68Gy(2Gy/d,5d/wd1-45)++含铂两药方案巩固2周期R培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2;q3w×3+放疗64-68Gy(2Gy/d,5d/wd1-45)+培美曲赛500mg/m2;q3w×4巩固化疗SenanS,etal.JClinOncol.2016;34(9):953-62.培美曲赛+顺铂vsEP同步方案OS未见差异SenanS,etal.JClinOncol.2016;34(9):953-62.培美曲赛+顺铂vsEP同步方案PFS未见差异SenanS,etal.JClinOncol.2016;34(9):953-62.同步放化疗中的化疗方案选择免疫联合同步放化疗抗血管靶向治疗联合同步放化疗目录●HOGLUN01-24/USO02-033研究：多西他赛巩固化疗对生存无获益CRT顺铂50mg/m2d1,8,29,36依托泊苷50mg/m2d1-5&d29-33同步RT59.4Gy(1.8Gy/fr)多西他赛75mg/m2Q3w*3观察组R01030600.20.40.60.81.0时间(月)204050OSN=147观察：中位23.2个月3年OS26.1%多西他赛：中位21.2个月3年OS27.1P=0.883HannaＮ,etal.JClinOncol2008;26:5755-5760.●一项文献汇总分析：纳入分析41项研究(45组)，含巩固化疗25组(N=1707)，无巩固化疗20组(N=1740)巩固化疗暂未发现生存获益18.518.105101520巩固化疗无巩固化疗中位生存期(月)HR=0.9895%CI0.84-1.13P=0.757HR=0.9595%CI075-1.21P=0.515YamamotoS,etal,2012ASCOAbstract7000.●RTOG0617增加放疗强度没有改善预后分层N=544随机同步组巩固治疗放疗技术：1.3D-CRT;2.IMRTA组：同步化疗*RTto60Gy,5次/w×6wA组：巩固化疗*ZPS：1.0；2.1B组：同步化疗*RTto74Gy,5次/w×7.5wB组：巩固化疗*PET分期：1.否；2.是C组：同步化疗*+西妥昔单抗RTto60Gy,5次/w×6wC组：巩固化疗*+西妥昔单抗组织学：1.鳞癌；2.非鳞癌D组：同步化疗*+西妥昔单抗RTto74Gy,5次/w×7.5wD组：巩固化疗*+西妥昔单抗*化疗=卡铂/紫杉醇BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.●RTOG0617增加放疗强度没有改善预后66.9%53.9%03691215180255075100时间(月)OS(%)标准(60Gy)(n=213)中位OS：28.7个月高剂量(74Gy)(n=206)中位OS：19.5个月HR=1.56(1.19-2.06)；P=0.00070369121518025507510036.6%26.3%时间(月)PFS(%)标准(60Gy)(n=213)高剂量(74Gy)(n=205)HR=1.3(1.04-1.63)；P=0.0116BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.放疗对免疫系统的影响●SBRT将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活DC细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细胞捕获后呈递给T淋巴细胞，T淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，产生抗原特异性免疫应答Oncology(WillistonPark).2015May;29(5):331–340.●放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。●免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%，长期生存者仍在少数。放化疗联合免疫治疗可否增效？放疗与免疫存在相互作用，ISABR逐渐进入视线MichaelB.B,etal.NatureRevClinOnc.2016,13:516-524DAMP，损伤相关分子模式；GITR，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；PD-1，程序性细胞死亡1；PD-L1，细胞程序性死亡1配体1；TIM3，T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3。START研究：免疫治疗联合放化疗是否有效？ChemoRT(concomitantorsequential)≥2cyclesofplatinum-basedchemotherapyRTdose≥50Gy1513patientswithORorSDresponseInclusionatbaseline•UnresectablestageIIIAorIIIBNSCLC•ECOGPS0-1atstudyentryStratificationatrandomization•IIIAvsIIIB•ORvsSD•Concurrentvssequentialchemo•Region829ITTpatientsintecemotidearm410ITTpatientsinplaceboarmPrimaryendpoint:OSSecondaryendpoint:TimetodiseaseprogressionTimetosymptomprogression1,2,3yearsurvivalSafetyTecemotide:806ugSCPlaceboSCLancetOncol2014;15:59–68同步放化疗后巩固免疫治疗有生存优势LancetOncol2014;15:59–68总体OS无获益序贯治疗后巩固tecemotide并没有提高生存同步放化疗后巩固tecemotide有生存优势LUN14-179：Pembrolizumab巩固治疗联合同步放化疗PresentedByGregDurmat2018ASCOAnnualMeetingLUN14-179：研究设计PresentedByGregDurmat2018ASCOAnnualMeeting中位无进展生存期约为17个月PresentedByGregDurmat2018ASCOAnnualMeeting中位无远处转移生存期为22.4个月PresentedByGregDurmat2018ASCOAnnualMeeting2年生存率61.9%，中位总生存期暂未达到PresentedByGregDurmat2018ASCOAnnualMeetingPembrolizumab巩固治疗联合同步放化疗疗效值得期待PresentedByGregDurmat2018ASCOAnnualMeeting同步放化疗中的化疗方案选择免疫联合同步放化疗抗血管靶向治疗联合同步放化疗目录放疗后肿瘤组织的改变•肿瘤细胞凋亡•血管内皮细胞凋亡•VEGF等各种因子的表达•乏氧与再氧合•血管再生•肿瘤微环境改变①靶向处于增殖状态的血管内皮细胞，抑制VEGF抑制肿瘤血管的形成，有效降低肿瘤微血管密度(MVD),多种机制放射增敏。②作用于已经形成的肿瘤血管，使异常血管正常化，改善乏氧，促进放疗对肿瘤的杀伤作用放疗联合抗血管生成治疗?抗血管生成类药物抗肿瘤机理恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞，联合放疗可以发挥协同作用，促进肿瘤细胞及血管内皮细胞的凋亡。恩度能诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤乏氧达到放疗曾敏的作用促进放疗对肿瘤的杀伤作用。恩度联合放疗：1+12与传统治疗相比，恩度通过多重作用提高放化疗疗效退化现有肿瘤血管系统抑制新生血管生长控制肿瘤生长，抑制转移，放化疗增敏持续提高缓解率，减少浆膜腔积液重塑现存肿瘤血管系统CancerLett.2006Jul18;238(2):180-7；BBRC,2007,361(1):79-84；PLoSOne.2012;7(4):e34646；RadiotherOncol2013;106:130-137；OncologyLetters，2015，9：2694-2700.恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC的临床试验RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.观察指标N=48CR5（10%）PR32（67%）SD3（6%）PD5未评价2近期疗效RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.●重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC安全可行，且表现出可观的生存率和局部控制率。生存情况PFS：9.9个月OS：24个月1Ylocalcontrol75%2Ylocalcontrol67%3Ylocalcontrol51%1YPFS48%2YPFS27%3YPFS16%1YOS81%2YOS50%3YOS30%SWOG1909MST15OSratesfor1-,2-,and3-yearsof58%,33%and17%RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.1度(%)2度(%)3度(%)4度(%)5度(%)贫血17(34.7)11(22.4)3(6.1)1(2.0)0白细胞减少4(8.2)15(30.6)13(26.5)15(30.6)0粒细胞减少8(16.3%)9(18.4)7(14.3)16(32.7)0粒缺性发热01(2.0)001(2.0)血小板减少8(16.3)7(14.3)3(6.1)00急性毒