药物性肝损伤指南2015

药物性肝损伤重症医学科2018年8月背景contentcase1诊疗概述定义2014ACG针对特异质型DILI2015中国DILI指南Drug-InducedLiverInjuryGuidelinesReleasedbyACG.Medscape,June18,2014.药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药TCM、天然药NM、保健品HP、膳食补充剂DS及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。TCM：我国中医等传统民族医药学理论NM：现代医药理论和技术病因涉及药物：1000余种年发病率：2002年法国13.9/10万，2013年冰岛19.1/10万2015中国急性DILI约占ALI住院20%，TCM46.9%占ADR比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上AHF病因：10%-25%（美国50%）不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见532%12%33%9%2%12%肝毒性心血管事件室性心动过速血液系统风险神经毒性其他肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一ACGClinicalGuideline2014DrugDiscovToday.2010.14.162-167VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006:354:731-739Abstractsofthe27thAnnualConferenceofAPASL,March14–18,2018,NewDelhi,India.O-DILI-06.阿莫西林克拉维酸异烟肼复方磺胺甲噁唑氟喹诺酮类大环类酯类呋喃妥因米诺环素抗癫痫药苯妥英钠卡马西平拉莫三嗪丙戊酸钠镇痛药病因60%以上ACGClinicalGuideline2014免疫调节剂草药和膳食补充剂促蛋白合成类固醇吡啶生物碱甲氨蝶呤别嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉药柳氮磺胺吡啶质子泵抑制剂硫唑嘌呤病因ACGClinicalGuideline2014病因药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.68TCM所致DILI以中成药常见单用药以雷公藤及土三七多见抗肿瘤药物以化疗联用药多见两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。危因危险因素宿主因素遗传因素非遗传因素高龄女性PTU妊娠基础疾病药物因素化学性质相互作用环境因素饮酒耐受性、适应性、易感性机制消化系统：门静脉高压、HE、肝肾综合征神经系统：ICP升高/脑水肿、HE心血管/肾脏：AKI呼吸系统：ARF骆玲,张琼方,张大志.急性肝衰竭的治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(2):438-443.分类——病理临床分型：R＝（ALT/ALTULN）/（ALP/ALPULN）肝细胞损伤型：R≥5胆汁淤积型：R≤2混合型：2＜R＜5特殊类型：肝窦阻塞综合征eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：ALT=600IU/LALTULN=40IU/LALP=150IU/LALPULN=100IU/L临床类型：？R=（600/40）/(150/100)=10→肝细胞损伤型R≠600/150=4→混合型ACGClinicalGuideline2014.77.5%17.3%5.2%肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型分类——病理分类——病程急性：病程＜6月慢性：病程≥6月肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血异常）未恢复至发病前水平演变：15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化86.4%13.6%急性慢性ACGClinicalGuideline2014.contentcase1诊疗概述诊断：因果判定Hepatology.2010.51(6):2117-26.DILI诊断：因果判定Hepatology.2010.51(6):2117-26.17因果关系评估方案诊断流程诊断流程ACGClinicalGuideline2014DILI严重程度分级2008美国FDASeniorMD提出的急性DILI严重程度分级DILI严重程度分级2009美国药物性肝损伤网(DILINetwork)DILI严重程度分级2015中国DILI分级GILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级最少组成部分评价年龄尤其是与年龄相关疾病（如HEV）性别尤其是与性别相关疾病（如PBC）种族尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）药物或HDS的相关伴随疾病特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症再激发是否出现如果再激发，再激发的时间其他药物使用史可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物）其他肝脏疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌饮酒史过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）暴露时间（潜伏期）药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数症状/体征是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒，发热，皮疹）体格检查发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征药物和HDS产品尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表实验室检查结果首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数病毒性肝炎血清学检查Anti-HAVIgM，HBsAg、anti-HBcIgM，anti-HCV，HCVRNA自身免疫性肝炎血清学检查ANA,抗平滑肌抗体，IgG影像学检查超声±多普勒，CT，orMRI±MRCP病理（若有）活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系洗脱（去激活）时间肝生化随访临床预后痊愈、移植、死亡及其时间DILI诊断要素23ACGClinicalGuideline2014DILI诊断相关建议建议1：对疑似肝细胞型或混合型DILI患者应采用标准血清学方法，并检测HCVRNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低）不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定；但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测（强/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低）若有相关临床表现，应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征（强/低）ACGClinicalGuideline2014DILI诊断相关建议建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强/低）腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低）内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很低）ACGClinicalGuideline2014DILI诊断相关建议建议3：关于肝活检的时机怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低）停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像（强/很低）停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后30-60天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%（强/很低）可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低）持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时（条件性/很低）ACGClinicalGuideline2014contentCase诊疗概述DILI治疗NewsomePN,etal.Guidelinesonthemanagementofabnormalliverbloodtests.Gut.PublishedOnlineFirst.November9,2017.DILI治疗：针对病因停用可疑药物——国际严重不良反应协会（iSAEC）2011ALT≥5ULN；ALP≥2ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3ULN且TBil≥2ULN。停用可疑药物——FDA2013年药物临床试验中DILI的停药原则ALT或AST＞8ULNALT或AST＞5ULN，持续2周ALT或AST＞3ULN，且总胆红素＞2ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞5%ACGClinicalGuideline2014DILI治疗：针对机制固有型：促排出：洗胃、导泻、血液净化解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代谢特异质型：促排出：血液净化解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特异质型：抗免疫：糖皮质激素ACGClinicalGuideline2014;AASLDClinicalGuideline2011.DILI治疗：针对机制护肝膜修复抗氧化抗炎退黄利胆降酶31多烯磷脂酰胆碱NAC、还原型谷胱甘肽（GSH）、硫普罗宁、水飞蓟素、五味子甘草甜素类、糖皮质激素茵栀黄、门冬氨酸钾镁熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸联苯双指及衍生物DILI治疗：其他肝衰竭人工肝：解毒/合成/平衡肝移植防治并发症对症支持治疗保持水电解质酸碱平衡保持肠道微生态平衡适度营养维护重要器官功能32DILI治疗相关建议建议4：除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物，应禁止避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时转移酶显著升高者（如＞5ULN，符合Hy’s法则或有黄疸）（强/低）建议5：对疑似DILI患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强/低）建议6：对IDILI，无论是否伴ALF，尚无确定的治疗药物。但对伴有早期ALF的成人患者，可考虑应用NAC，其安全性良好，一些证据显示对伴有早期肝昏迷的患者有效（条件性/低）建议7：不建议NAC用于儿童严重DILI患者（强/低）ACGClinicalGuideline2014NO！ACGClinicalGuideline2014DILI与草药和膳食补充剂（herbalanddietarysupplements,HDS）HDS所致DILI：所占比例：国外16%-20%；国内20%-50%（住院患者）涉及药品：健美保健品（常含有促蛋白合成类固醇成分）减肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分）中草药及自然植物（吡咯烷生物碱、土三七或何首乌等）特别问题：组成复杂，有害成分难确定非处方药，上市前无严格安全评估，滥用明显健康教育：中草药无毒、无害？与HDS相关的建议建议8：应鼓励患者告知医生HDS应用史，同时提醒患者膳食补充剂并不像处方药那样经过严格的安全性和有效性检验（强/低）建议9：对疑似HDS引起的肝损伤，可采用与DILI相同的方法进行诊断，即必须通过详细的病史采集及合适的实验室检查和肝胆影像检查除外其他原因引起的肝损伤。如果排除了其他病因，且近期有应用HDS史，则有助于做出HDS引起肝损伤的诊断（强/低）建议10：疑似HDS肝损伤时，应停用所有HDS，并监测肝损恢复情况（强/低）ACGClinicalGuideline2014ACGClinicalGuideline2014DILI与慢性肝病（CLD）鉴别困难：CLD急性发作与CLD伴急性DILICLD与慢性DILIHIV/AIDS经HAART后，免疫重建肝损伤与抗病毒药物肝损伤鉴别方法：综合分析药物暴露史、潜伏期、临床特征、生化及组织学、停药后恢复情况CLD伴DILI，病情可能比单纯DILI或单纯CLD更重?慢性HBV感染者抗结核治疗：YES肝炎病毒、HIV合并感染者应用HAART治疗：YES