新版_GMP认证检查思路

新版GMP认证检查思路质量部2013.01.主要内容•新版认证情况•认证重点关注与认证结果评定•认证检查方法与缺陷举例一、国家要求与新版认证现有企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前通过《药品生产质量管理规范》（2010年修订）检查认证。高风险药品：1）治疗窗窄的药品2)高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性药品、性激素类）3）无菌药品4）生物制品5）血液制品6）生产工艺复杂的药品（指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的工艺，如长效或缓释产品）其他类别药品的生产应在2015年12月31日前通过《药品生产质量管理规范》（2010年修订）检查认证。未在规定期限内通过《药品生产质量管理规范》（2010年修订）认证的企业（车间），不得继续生产药品。各省局要积极开展药品生产企业的分类指导工作。对基础条件好的企业，要积极引导其早日通过新修订药品GMP认证，发挥示范带动作用；对企业基础差、改造投资大、产品无市场、技术人员不足的企业，应引导其退出或与优势企业兼并重组；对骨干企业和实施情况难以把握的企业，要组织现场调查和督导。新版认证情况（2011.3.1-2012.11）1全国：接收259份申请，238次共200家现场检查196家认证通过2我省：无菌药品生产企业10家非无菌药品生产企业13家二、新版认证重点关注1真实性2一致性3基于风险管理方法综合评定检查结果一、真实性1质量管理体系（机构设置、质量受权人）2各级人员资质、能力如中药材鉴别、质量检验、取样3文件真实性1.生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。2.伪造或篡改生产和包装指令。3.质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。第16条一、真实性一、真实性4.原辅料检验伪造或篡改分析结果。5.成品检验批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。第229条230条二、一致性1写我所做做我所写2文件与现场执行3工艺参数与验证数据三、基于风险管理方法综合评定检查结果1有效的风险控制能力2缺陷整改2.1基于风险评估与系统性整改2.2检查记录中提及与未提及的缺陷（疑点）药品GMP检查结果判定对企业药品GMP检查中发现的缺陷，根据其风险进行分类，并依据风险评定对检查结果进行判定。《药品生产质量管理规范认证管理办法》（国食药监安【2011】365号文）第十九条检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。具体如下：《药品生产质量管理规范认证管理办法》（国食药监安【2011】365号文）（一）严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的；（二）主要缺陷指与药品GMP要求有较大偏离的；（三）一般缺陷指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。《药品生产质量管理规范认证管理办法》（国食药监安【2011】365号文）第二十三条药品认证检查机构可结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定。必要时，可对企业整改情况进行现场核查。第二十四条综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷，已经整改完成的缺陷可以降级，严重缺陷整改的完成情况应进行现场核查。（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。检查组对企业进行现场检查，对照GMP标准要求，发现存在的缺陷。现场检查工作完成后，根据现场检查情况，结合风险评估原则提出评定建议，并形成检查报告。三、检查方法1制定检查清单，重点检查GMP要素（≠逐条检查）2文件——现场——文件（反复）3关注变更情况认证相关管理规程文件药品GMP认证工作管理规程SOP-201-201-00GMP认证流程及各步骤的基本要求、批记录等。药品GSP认证工作管理规程SOP-201-202-00GSP认证流程及各步骤的基本要求、批记录等。药品GMP认证现场检查管理规程SOP-201-203-00现场检查工作程序，现场检查报告及记录形式及原则要求，现场检查方案的制定原则。药品GSP认证现场检查管理规程SOP-201-204-00现场检查工作程序，现场检查报告及记录形式及原则要求，现场检查方案的制定原则。药品GMP跟踪检查管理规程SOP-201-205-00包括跟踪、飞行、举报核查：现场检查方案的制定原则，需要输出的记录形式和内容基本要求。药品GSP跟踪检查管理规程SOP-201-206-00包括跟踪、飞行、举报核查：现场检查方案的制定原则，需要输出的记录形式和内容基本要求。药品GMP检查过程技术要求SOP-201-207-00GMP检查分类、检查报告书写、检查记录的书写药品认证检查员档案管理规程SOP-201-209-00检查员的基本信息、培训档案、考核记录。药品认证工作廉政管理规程SOP-201-210-00认证廉政要求药品认证中止管理规程SOP-201-211-00GMP和GSP现场检查或在技术审查中的中止条件要求，中止后的处理程序。认证举报处理规程SOP-201-212-00对中心工作中的举报处理流程进行规范争议问题处理流程SOP-201-213-00对认证审查中存在争议的问题进行概括界定，明确其处理的基本流程和原则。药品认证技术审评人员管理规定SOP-201-214-00药品认证审评人员守则药品认证工作保密管理规程SOP-201-215-00认证保密规定药品认证部自检管理规程SOP-201-217-00自检程序及内容认证备查资料管理规程SOP-201-218-00认证存档资料的管理药品GMP认证技术审评工作流程3个工作日①资料准备②检查费用准备③派组前会议10个工作日申报资料复核20个工作日传真①审查意见回执单②缴费通知单①检查计划安排②检查组确定③完善检查方案④通知待检企业制定现场检查方案3~5个工作日现场检查①廉政信息反馈②检查员考核现场检查资料综合评定初审是否存在争议延长综合评定①确认缴费制作审核件20个工作日延长综合评定是否10个工作日审查公示①初审②复核③ADR查询④缴费通知单资料收审工作分配10个工作日申报资料初审现场检查资料综合评定复核10个工作日补充资料10个工作日报送省局10个工作日现场检查资料返回按照《药品生产质量管理规范认证管理办法》规定，工作时限不超过110个工作日；中心控制时限为①未延长综合评定不超过88个工作日，②存在争议延长综合评定不超过108个工作日。三、检查方法4动态检查4.1工艺有代表性、关键质量工序4.2趋势检查年度回顾-偏差-变更-稳定性数据组织—调查—CAPA—评估—跟踪—关闭-定期回顾三、检查方法4.3人员沟通——现场提问与演示重点是：文件责任人岗位主答能够发现：4.3.1资质与能力4.3.2文件执行与岗位职责4.3.3培训效果与考核认证检查过程中的配合用数据说话用验证说话严重缺陷举例：1.高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。第22条23条2.稳定性无确定产品效期的数据。伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告（无电子图谱）。严重缺陷高风险产品：3.厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。4.虫害严重。第43条严重缺陷主要缺陷1.质量管理或生产管理负责人对其负责的工作缺乏足够的实践经验。第22条23条2.委托无足够资质的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。第19条3.质量管理部门与生产部门人员不足。第18条4.与生产、质量管理有关的人员培训不足。第27条主要缺陷1生产处方由无资质人员编写／核对。2复杂生产工艺的验证研究／报告内容不完整（缺少评估/批准）。第139条140条主要缺陷3.未定期校正测量器具／无检查记录。第90条4.生产操作间和中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。5.不合格的物料和产品标识／贮存不当，可能引起混淆。第191条192条主要缺陷6.待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料标识不当／不正确。7.未按SOP规定由有资质的人员对原辅料进行配料。8打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。主要缺陷检验用实验室系统与现场控制（包括确认、操作、校验和设备维护、标准品、各种溶液以及记录保存）无法确保检验结果和所作结论是准确、精密和可靠的。主要缺陷一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。包装材料——对供应商的审计无文件记录。主要缺陷未对产品内包材、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限进行验证。生产开始到灌装之间的间隔时限未经验证。主要缺陷未对如空气过滤器的更换、压差监控进行维护/定期确认。辅助系统（蒸气、空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。未根据需要控制或监测温湿度（如未按标示的要求贮存）。主要缺陷有证据表明生产区域内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。生产区域空间太小，可能导致混淆。主要缺陷未经授权的人员可进入生产或仓储区域原辅料取样无独立区域或取样室主要缺陷设备未在规定的标准范围内运行。液体制剂的生产罐未安装卡箍式卫生接头。未对存放的设备采取防止污染的措施。主要缺陷1大罐、料斗或类似的生产设备没有盖子。2设备或中间站存放有多个产品时（有可能交叉污染或混淆），没有采取措施或措施不当。3垫圈不密封。主要缺陷中药提取收率。无设备使用记录。生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证主要缺陷一般缺陷1对接收物料的检查不完全。2生产用建筑的平面图和标准不完整。3样品数量不足以完成检验。4进入洁净生产区的最多人数控制不当。药品均应符合10版GMP的313条,还要分别符合各自的附录(5个新附录及3个老附录)中药制剂附录５:注意第十四章附则术语含义注意质量风险管理意识GMP管理意识药品是特殊商品谢谢