酰化反应

2020/7/31第三章酰化反应Chapter3AcylationReaction闫建伟博士18738557612QQ:583930619药物合成反应2020/7/32第一节概述第二节氧原子上的酰化反应第三节氮原子上的酰化反应第四节碳原子上的酰化反应酰化反应2020/7/33一、掌握氧原子、氮原子酰化反应中常用酰化剂类型、反应条件二、掌握醇、酚羟基及氨基保护中常用的保护基以及保护基在药物合成中对选择性反应的重要性三、熟悉碳酰化反应中重要人名反应四、了解酰化反应在药物合成中的应用教学要求：2020/7/34一、定义：有机物分子结构中的C、N、O、S原子上导入酰基的反应称为酰化反应；产物分别为酮（醛）、酰胺、酯、硫醇酯。二、分类：按导入方式分为：直接酰化和间接酰化；按导入位置分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化。第一节概述2020/7/35三、意义及用途：1、酰基是某些药物重要的药效团；第一节概述2020/7/362、药物酰基化修饰：改变理化性质，降低毒副作用，提高疗效第一节概述2020/7/373、药物合成中常通过酰化反应保护羟基、胺基4、酰基可以通过氧化、还原、加成、重排等反应转化为其他基团。第一节概述2020/7/38四、酰化反应机理(一)亲电酰化反应（常见）(二)亲核酰化反应（极性反转,不常见）(三）自由基酰化反应(不常见)第一节概述2020/7/39(一)亲电酰化反应1.单分子历程v=k1[R1COZ]酰卤、酸酐等强酰化剂趋向于此历程第一节概述2020/7/3102.双分子历程v=k1[R1COZ][R-YH]羧酸、羧酸酯和酰胺等酰化剂趋向于此历程第一节概述2020/7/3113.酰化试剂活性RCOClO4RCOBF4RCOXRCO2COR'RCO2R'RCO2HRCO2NHR'4.被酰化物活性亲核性越强，越易被活化RNH2ROHRH；RNH2ArNH2；ROHArOH位阻越大，活性越低第一节概述2020/7/312(二)亲核酰化反应（极性反转）第一节概述2020/7/313（三）自由基酰化条件：过氧化物、光照特点：反应剧烈、产物复杂、应用有限第一节概述2020/7/314第二节氧原子上的酰化反应一、醇的O-酰化反应机理：亲电酰化，单分子或双分子历程用途：制备各种酯2020/7/315（一）羧酸为酰化剂1.反应通式2.机理：AAC2机理（酰氧断裂的双分子反应）第二节氧原子上的酰化反应2020/7/316可逆平衡反应，可通过以下方法提高收率：(1)增加反应物浓度；(2)不断蒸出反应产物之一；(3)添加脱水剂或分子筛除水。加快反应速率:(1)提高温度。(2)催化剂(降低活化能)叔醇酯：AAl1机理(单分子烷氧断裂)第二节氧原子上的酰化反应2020/7/3173.影响因素（1）羧酸的活性：酸性越强，酰化能力越强①诱导效应羰基α位有吸电子基活性增强②共轭效应不饱和脂肪酸、芳酸活性略强于相应饱和脂肪酸；芳酸邻对位有吸电子基，活性增强③立体效应位阻越大，活性越弱第二节氧原子上的酰化反应2020/7/318（2）醇的活性①立体效应甲醇＞伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇、苄醇（易形成碳正离子）②电子效应羟基α位有吸电子基团活性降低，苯酚由于p-π共轭效应活性较低第二节氧原子上的酰化反应2020/7/319①质子酸:无机酸：浓硫酸，氯化氢气体等；有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等（3）催化剂位阻大的醇及叔醇容易脱水！第二节氧原子上的酰化反应2020/7/320②Lewis酸催化法:AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等③Vesley法:强酸型离子交换树脂加硫酸钙Lewis酸可避免双键的分解或重排。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/321④DCC(二环己基碳二亚胺)催化酯的缩合条件温和，收率高，立体选择性强，多用于结构复杂的酯及多肽合成。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/322有机碱对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶（PPY）等催化剂则使活性增加，收率提高，多用于酚酯的合成及对酸敏感醇的酯化。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/323⑤DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)和三苯膦活化醇来制备羧酸酯：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/324伯、仲羟基的选择性酰化:尿嘧啶核苷的酯化利用酯化过程对关学活性醇进行构型反转。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/325(二)羧酸酯为酰化剂（酯交换反应，活性羧酸酯酰化反应）1.酯交换反应（醇解），可由一种酯转化为另一种酯，反应可用质子酸（如硫酸、对甲苯磺酸等）、Lewis酸或醇钠催化。质子酸催化机理：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/326碱催化（醇钠例）机理：弱碱性的烷氧基发生消除，即低酸性的醇成酯，酸性较强的醇被交换下来。酯交换法与羧酸直接酯化法比较，其反应条件较温和。适于热敏性或反应活性较小的羧酸，以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物的酯化。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/327具有酸敏性基团化合物的酯化被交换下来的是甲醇（甲醇沸点64℃）。结构复杂的酸及醇（含位阻大、易消除的羟基）第二节氧原子上的酰化反应2020/7/3282.活性羧酸酯酰化：酰基部分先制成活性羧酸酯作为酰化试剂①羧酸硫醇酯第二节氧原子上的酰化反应2020/7/329第二节氧原子上的酰化反应2020/7/330②羧酸吡啶酯羧酸与2-卤代吡啶季铵盐或氯甲酸-2-吡啶酯作用可得相应的羧酸吡啶酯；加热条件下易与醇进行酯交换。用于环状内酯的合成第二节氧原子上的酰化反应2020/7/331(三)酸酐为酰化剂反应不可逆，常用酸或碱催化。酸类：硫酸、对甲苯磺酸、氯化锌、三氟化硼、二氯化钴、三氯化铈等；碱类：醋酸钠、吡啶、三乙胺、喹啉以及N,N-二甲基苯胺等。质子酸催化机理：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/332需将酰化试剂转化成酸酐，受限制！常用于小分子羧酸的酸酐与大位阻醇的酯化。碱催化以吡啶为例：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/333吡啶的同类物（有机碱）如DMAP、PPY（4-吡咯烷基吡啶）及P(MeNCH2CH2)3N等与酸酐形成的活性中间体具有更好的稳定性，适用于催化位阻较大的醇的酐酰化。P(MeNCH2CH2)3N：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/334三丁膦（Bu3P）具有类似的催化作用，反应在近中性条件下进行：适用于对酸碱敏感的化合物的酰化。酸性催化剂中，特别提及近年来开发的三氟甲磺酸盐（如Sc(OTf)3、Cu(OTf)2、Bi(OTf)3等）是比DMAP及三丁膦更为有效的催化剂，适用于伯醇，仲醇以及叔醇。可以在温和条件下与各种酸酐反应，也可采用对硝基苯甲酸酐及Sc(OTf)3为催化剂使酸与醇直接反应生成酯：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/335Sc(OTf)3催化用量低位阻酚羟基的酰化第二节氧原子上的酰化反应2020/7/336三氟化硼催化的选择性：对醇羟基较酚羟基优先混合酸酐酰化剂：反应活性更强和应用范围广，为使所期望的酰基发生转移，采取措施包括：一是通过增大位阻或增大离去能力；二是允许两个羰基发生可逆进攻。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/337①羧酸－三氟乙酸混合酸酐应用实例：酰化历程：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/338②羧酸-磺酸混合酸酐羧酸与磺酰氯在吡啶形成羧酸-磺酸的混合酸酐用于大位阻、酸敏感酯的制备第二节氧原子上的酰化反应2020/7/339③羧酸-磷酸混合酸酐羧酸与卤代磷酸酯在三乙胺存下生成羧酸-磷酸混合酸酐这是一个通过增大位阻控制酰化的例子（醇只与混合酸酐反应不与卤代磷酸酯反应）；另一方面也与磷氧键能特别大有关（磷酸不是特别强的酸）。同类试剂还有：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/340④羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐羧酸与由多个吸电子基取代的苯甲酸所形成的混合酸酐，可使羧酸受到活化，同时由于多取代苯的位阻效应而减少酰化副反应。（吸电子基的存在使其离去能力强，酐的反应活性较高）。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/341⑤其他混合酸酐在应用羧酸进行酰化反应时，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气、草酰氯、氯化氧磷、二氯磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐，从而使羧酸酰化能力大大增强。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/342（四）酰氯为酰化剂酰卤是比酸酐活性更高的酰化试剂，适于位阻大的醇羟基酰化；高级脂肪酸的酸酐难以制备情况下，也宜经酰氯途径。反应过程因有卤化氢生成，所以要用碱中和（无机碱或有机碱）。有机碱如吡啶等不仅能起中和作用，还具有催化作用，机理如下：第二节氧原子上的酰化反应2020/7/343第二节氧原子上的酰化反应2020/7/344多羟基醇的酰化选择性原乙酸三甲酯经环状原酸酯中间体水解得到位阻小的羟基单酯产物。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/345酰氯在可力丁催化下选择性地酰化伯羟基。采用光学活性二胺催化酰氯酰化，可用于拆分手性仲醇。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/346（五）酰胺为酰化剂含氮芳杂环酰胺的具有酰化能力，芳杂环容易离去。第二节氧原子上的酰化反应2020/7/347（六）乙烯酮为酰化剂:乙酰化。对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法第二节氧原子上的酰化反应2020/7/348p-π共轭，羟基氧的亲核性降低，酚羟基不易被酰化1.以酰氯为酰化剂二、酚的氧酰化第二节氧原子上的酰化反应2020/7/3492．酸酐为酰化剂条件与醇的酰化条件相似。3．其他酰化剂羧酸为酰化剂时加入多聚磷酸（PPA）、DCC可增强羧酸活性，用于各种酚基的O-酰化；相转移催化法选择性酰化酚羟基，条件温和，收率高第二节氧原子上的酰化反应2020/7/350一、脂肪胺的N-酰化伯、仲胺制备酰胺常用酰化剂活性：机理取决于所用的酰化剂。一般可分为SN1、SN2两种：第三节氮原子上的酰化反应一般来说，（伯、仲）胺酰化比醇酰化容易！2020/7/351（一）羧酸为酰化剂羧酸与胺在高温下脱水生成酰胺。在常温下羧酸与胺成盐，使胺的亲核能力下降。可逆反应，要完成转化通常采取除去低沸点产物（在这里是高温脱水）；原料成本低，但不适于热敏性原料（酸或胺）。第三节氮原子上的酰化反应2020/7/352加入缩合剂可以提高羧酸的反应活性！1.碳二亚胺类缩合剂如DCC（二环己基碳二亚胺）或DIC（二异丙基碳二亚胺）第三节氮原子上的酰化反应2020/7/3532.活性磷酸酯类N-酰化偶合试剂活化力强，反应条件温和，光学活性化合物不发生消旋化，广泛用于肽类以及β-内酰胺类化合物的合成。第三节氮原子上的酰化反应2020/7/354（二）羧酸酯为酰化剂碱催化的双分亲核取代反应一般需要较高反应温度！第三节氮原子上的酰化反应2020/7/3551.加入强碱（如醇钠、氨基钠、丁基锂、氢化钠等）或路易斯酸可提高收率。在头孢类抗生素半合成中的应用第三节氮原子上的酰化反应2020/7/356第三节氮原子上的酰化反应2.使用活性酯用来合成酰胺(1)芳环上具有强吸电子基的取代酚与羧酸形成的酯，如羧酸的对硝基苯酯、五氟酚酯；(2)具有取代羟基胺的O-酰基衍生物如：2020/7/3573.酸酐为酰化剂双分子亲核取代反应。（1）单一酸酐第三节氮原子上的酰化反应用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺。2020/7/358（2）混合酸酐第三节氮原子上的酰化反应2020/7/3594．酰卤为酰化剂反应强烈快速，以酰氯应用最多。通常加碱中和卤化氢可提高收率，有机碱：吡啶、三乙胺,有机碱与酰化剂可形成酰基铵盐提高了酰化能力。无机碱：NaOH、Na2CO3、NaOAc，第三节氮原子上的酰化反应2020/7/360除了生成环状酰亚胺外，一般氨基只能单酰化，要实现N-二酰化需要用强碱处理单酰胺使形成N-离子再与酰氯反应酰氯的适用性：由于活性强，一般在常温、低温下即可反应，故多用于位阻较大的胺以及热敏性胺类的酰化，但对关学活性氨基酸，则由于其反应过于激烈易发生消旋化而不被使用。第三节氮原子上的酰化反应2020/7/3615．酰胺及其他羧酸衍生物为酰化