浅谈新药研发(四)

浅谈新药研发当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力•真正意义上的新药，•是指拥有全球专利或在全世界都没有上市过的新化学实体(NCE)新药.•新化学实体(NCE):指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药的产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代谢物和酯类，也不包括组合产品新药研发的概述何为新药？选择疾病基因功能-相关靶位筛选化合物从化合物筛选到候选药物临床前期I期临床到II期临床注册与上市III期临床上市后监测(IV期临床)选择目标家族II期临床到III期临床研究开发领先化合物研究性新药产品1,000,000种化合物250512–10年3–6年6年持续下一步研发新药的研发流程•我国共开发40多个一类新药我国自主研发、获得国际承认的创新药物仅两个，上世纪50年代合成的二巯基丁二酸钠、上世纪60年代开发的青蒿素。新化合物实体的发现途径•提取–植物：长春花——长春碱、长春新碱太平洋红豆杉树——紫杉醇–动物：胰岛素、激素、天花疫苗•有机合成–分子设计合成体外活性筛选特异性疾病动物模型筛选•分子改造–头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。红豆杉临床前研究•2.1化学合成提供足够量的化合物(药物)作为临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备，每一步必须进行质量控制和验证。•2.2生物学特性–药理学–毒理学–药物代谢•2.3处方前研究–物化性质–最初的处方设计2.2生物学特性•目的：判断一个化合物是否具有适当的安全性和足够的有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须获得有关如何吸收、在体内的整个分布、积蓄、代谢和排泄的情况以及如作用于机体的细胞、组织和器官。•范围：普通生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。生物学特性——药理学•评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。•体外细胞培养和酶系统–离体动物组织试验–整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）生物学特性——药理学体外筛选：■体外细胞培养和酶系统■离体动物组织试验生物学特性——毒理学1–急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。–亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。–慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。药害事件•1水银作怪--使用了1000年的毒药•2消毒药物导致“奇异的蓝色人”医学界发现多宗儿童肢端疼痛怪病，症状为盗汗、手足发红并剧痛、口腔炎、脱发及烦躁不安，少数儿童不明不白地死亡。直至1947年名医华卡尼从病人尿中发现大量水银，才揭开真相。水银用作药物已有1000年历史，用于治疗慢性皮肤病、梅毒等。等到发现水银毒性，人类已付出惨痛的代价。1900年至1940年，欧美各国发现有些病人变成了蓝色人，阳光照射到的皮肤呈蓝色，未照到的部分则呈灰色，经研究后证实是银在皮肤上导致的银质沉着症。数十年来药厂出品的含银药物，被认为在皮肤及粘膜上有抗菌作用，因此将硝酸银、弱蛋白银等药物用作局部消毒，直至目前中国大陆仍然在使用。•3醋酸铊中毒本世纪20年代，儿童头癣很多，那时尚无抗霉菌药物，皮肤学家用醋酸铊治疗。铊是最毒的金属之一，服后可引起脱发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏迷，甚至死亡。真相揭开后，受害者纷纷向法庭提出控告。•4氨基比林引起“粒细胞缺乏症”1922年，欧美发现很多“粒细胞缺乏症”，对各种感染失去防御能力，容易发热、发炎，11年后，才从尸体解剖中发现骨髓中毒，是服了氨基比林所致。此药已使用了40年之久。•5金盐中毒20年代的肺结核被视为绝症，那时候出现了金盐特效药，费用昂贵，其实毫无效果，且有毒性，令病人有皮疹、肝肾损害、粒细胞缺乏等症状。•6减肥药灾害1935年欧美国家突然出现大批白内障患者，尤以肥胖妇女为多，失明者占l％。原来是服一种减肥剂二硝基酚，此药本来是一种炸药，后被发现能加速新代谢、减轻体重，且经试验认为“无毒安全”，以致爱靓妇女纷纷服食，数逾100万人，结果付出惨痛的代价！1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺）事件，直到2012年8月，厂商才正式向受害者道歉。1956年至1962年原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种名为“反应停”的镇静药用于治疗和减轻妊娠反应。反应停又称“沙利度胺”或“肽咪哌啶酮”，英文名为“Thalidomide”，此药严重导致畸胎发生。期间发现因临床应用此药导致畸形胎儿12000余例。患儿出现先天性心脏和胃肠道畸形，无肢或短肢，肢间有蹼，无臂或腿畸形，手直接连在躯体上，类似海豹的肢体，故称“海豹肢体畸形”，大约有—半畸婴死亡，反应停的另一不良反应是可引起多发性神经炎，约1300例。直至2012年8月，该厂商才首度向受害者道歉。生物学特性——毒理学2–致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。–生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。–基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死呢？我来试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦！！■急性毒性和长期毒性试验药理毒理动物试验生物学特性——药物代谢•ADME•方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。•目的：–药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径–药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间–药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。–药物从体内消除的比例及消除的速率和途径2.3处方前研究•物化性质–溶解度–分配系数–溶解速率–物理形态–稳定性•拟定最初处方I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。3、新药临床研究申请•递交申请（临床研究方案）•FDA审核4、临床试验•临床试验的分期•平均20个候选药物中的1个最终被批准上市病例数时间目的成功完成比例（%）I期临床20~100几个月安全性为主45II期临床几百几个月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期临床几百~几千1~4年安全性、有效性和剂量5~10新药研发中的me-too1.me-better2.me-new3.3Me之特点Me-too的基本含义是“我要模仿”me-better的基本含义是“我要好些”me-new的基本含义是“我要新的”1、新药研发中的me-too类创新•me-too类创新活动•仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的me-too类创新活动•主要特征:•关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品•衡量标准：•制造成本•产品质量•环境友好•目的意义：•降低对进口的依赖程度•迫使进口产品降价•出口竞争国际市场•利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、看病贵的基本途径，当今中国更是如此一个仿制药大国可能成为制药强国吗1我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染严重的低端仿制药或医药中间体2我们的企业在进行着太多的恶性竞争3我们还不能提供足够多的高端仿制药的生产技术?我们不能成为世界制药强国的主要问题是：当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐4我们的很多大宗药品由于质量等原因，其市场还被国外产品占领2、新药研发中的me-better类创新•基本特征：•运用一些公知的、成熟的理论和技术，规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新药•在新药研发创新活动中的me-better案例是非常多的，这是一条发现创新药物的重要途径•与me-too类新药相比，由于具有物质专利保护，其创新程度大大提高第一个半合成头孢菌素类第一个喹喏酮类第一个他汀类降血脂新药新药的产品树me-better类新药的优势•一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变，其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在临床中的地位，具有较好的市场表现•因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场研发成本也相应地较低新结构药物发现日趋困难me-better类创新成为主流喹喏酮类：7个β-内酰胺类：7个大环内酯类：2个四环类：1个链阳性菌素类：1个结构修饰的me-better类过去的10年中（95年～06年）有20个新的抗菌药物批准上市，其中结构修饰的me-better类18个，全新结构的2个OHR7OHOHCONHR2OOR6R6'HR5HN(CH3)212345678910111212ABCDOH达托霉素：环脂肽类微生物发酵利奈唑酮：恶唑烷酮类全合成全新结构的药物新结构药物发现日趋困难me-better类创新成为主流新结构药物发现日趋困难me-better类创新成为主流•其母体化合物截短侧耳素早在上世纪50年代初已经被发现•结构类似物泰妙菌素1978年开始作为动物专用药物,主要用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染NOSOOO瑞他帕林延胡索酸泰妙菌素新药研发中的me-new类创新特征1是以大量的重大基础科学研究成果为支撑从基础到应用新的病因学机制的阐明药物作用靶点的确认筛选模型的建立特征2以独特的资源优势为基础，应用已有筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合物抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆新药石杉碱甲，以及脑血管类新药丁苯肽4、新药研发中me-too、me-better和me-new类创新间的关系尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为me-too、me-better和me-new有些偏颇，但基本上还是能够反应出其中的技术含量和创新程度，或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护力度Me-tooMe-betterMe-new•即一个me-new类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩膀上进行的，必定其中蕴藏着一系列me-too和me-better的创新过程•能否研发me-best创新药物？为什么？5、新药研发的创新程度与经济效益的关系在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的me-better类新药在短期内还不可能成为主流药物，但由于具有较强的专利保护力度而能够保证企业的获利周期2me-new类新药相对于me-better类新药，上市后的后续深入研究和市场培育显得更加重要3研发me-too类新药是一条时间短、投入小、获利快的途径，但由于缺乏专利保护而致使其获利周期短和利润低15、新药研发的创新程度与经济效益的关系在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的6、我国新药研发的途径选择me-too类仿制新药的研发仍然是我们新药研发的主要途径me-better类创新活动将成为我国新药研发的主要途径me-better类和me-new类创新药物的研发是从医药大国转变为医药强国的重要途径新药研发主要途径国家应该高度重视大宗药品的技术进步，这是解决绝大部分老百姓看病贵的主要任务！！！me-too类仿制新药的研发仍然是新药研发的主要途径，理由有两点：一是很多国内市场巨大的非专利药长期以来一直被国外同类产品垄断，价格居高不下，需要我们在制造成本和产品质量上有所突破二是很多具有巨大国际市场的非专利药需要我们去突破出口技术壁垒，获得国际通行证me-better类创新活动将成为我国新药研发的主要途径•事实上，这也是世界众多制药企业研发新药的主要途径和有效途径且这些me-better类新药都具有“后来居上”的不俗表现在十一五“重大新药创制”专项中申报的化