内分泌高血压临床诊治

常见内分泌性高血压的临床诊疗内分泌性高血压•原发性醛固酮增多症(5-10%)•嗜铬细胞瘤(0.1-0.2%)•库欣综合症(0.1%)•原发性甲状腺功能减退(少见)•原发性甲状旁腺功能亢进(少见)•先天性肾上腺皮质增生(少见):11β-羟化酶缺陷，17α-羟化酶缺陷•肢端肥大症(少见)原发性醛固酮增多症定义原发性醛固酮增多症（primaryaldosteronism)是由于肾上腺皮质肿瘤或增生等病变引起醛固酮分泌增多，导致潴钠排钾，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统，属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素过多症。AmericanDiabetesAssociation,WorkgrouponHypoglycemia.DiabetesCare,2005,28:1245-1249.肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素IIAT1受体醛固酮肾素血管紧张素转换酶细胞外液容量过多K+ACTH肾皮质集合管H+&K+分泌Na+重吸收低血钾、碱血症抑制原发性醛固酮增多症的患病率过去现在高血压人群0.5%10%难治性高血压人群？20%双侧肾上腺增生40%60%醛固酮瘤60%40%原发性醛固酮增多症患者的心血管事件•心血管事件的相对危险度显著增加:-卒中(4.2x)-心肌梗塞(6.5x)-房颤(12.1x)•左心室肥厚，舒张功能障碍•大动脉粥样硬化•组织纤维化•阻力血管重构需检测原醛的高危人群•JNC分级2(160-179/100-109mmHg)(8%),3级(180/110mmHg)(13%),或顽固性高血压(17-23%);•高血压合并自发或服用利尿剂后低钾血症;•高血压合并肾上腺意外瘤(2%);•高血压具有早发性高血压家族史或年轻时即发生脑血管事件(40years).•原发性醛固酮增多症的1级亲属本院可做的检查•24小时尿钠尿钾，尿醛固酮•醛固酮，肾素活性（血管紧张素I）和血管紧张素II（立位2小时，卧位，清晨保持非卧位状态，静坐后采血）•同步血钾，必要时血气分析结果分析•24小时尿钾（不看正常值）•醛固酮，肾素活性，血管紧张素II（看正常值，正常立位高，血管紧张素II？）醛固酮，肾素活性（都高B，都低L，一高一低）•ARR比值（注意单位换算，醛固酮高，肾素活性低）原醛的筛查醛固酮/肾素(ARR)•1981年，首次采用血浆醛固酮（Ald）与血浆肾素活性（PRA）比值（ARR）作为原醛筛查指标•ARR已成目前最常用的筛查指标，在门诊开展随机ARR测定，可显著提高该病的检出率。•迄今为止，至少20项前瞻性的研究肯定了ARR作为筛查指标的临床意义。ARR试验前准备•尽量纠正低血钾。无需限制钠盐摄入。•停用以下药物至少4周:安体舒通,依普利酮,阿米洛利ARR注意事项•ARR与临床症状不符，而使用维拉帕米或α受体拮抗剂，血压控制理想，需停用以下抗高血压药物至少2周：a.β-受体阻滞剂,中枢α2受体阻滞剂,非甾体类抗炎药b.ACEI,ARBs,肾素抑制剂,二氢吡啶类CCBc.排钾利尿剂•如果血压控制良好，选择对ARR影响较小的药物:维拉帕米，哌唑嗪,多沙唑嗪,特拉唑嗪。ARR测定结果的影响因素•年龄：大于65岁者，肾素水平较醛固酮下降快，使ARR升高；•采血时间、饮食、体位要求；•药物治疗情况；•采血方法；•血钾水平；•肌酐水平：肾衰竭者，可能有ARR的假阳性。ARR结果的判定•ARR较正常值升高时，可采用确诊试验进行继续诊断Ald：ng/dlPRA：ng/ml·hARR切点值：30（本院Ald：pg/ml，PRA：pg/ml·h，直接除×100）•有研究者认为：Ald和ARR水平同时升高才能说明有意义（一般血浆Ald大于416pmol/L，即15ng/dl本院除10），是否同时采用两个指标，需临床医生灵活掌握确诊实验2008年，由欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、国际内分泌学会、国际高血压学会和日本高血压学会共同组织制定的《原发性醛固酮增多症临床诊疗指南》指出，所有ARR阳性患者需选择口服高钠负荷试验、氟氢可的松抑制试验、生理盐水试验、或卡托普利试验中的任何一项以确诊或排除原醛。原发性醛固酮增多症的确诊实验•生理盐水试验:2L生理盐水静脉滴注超过4小时滴后醛固酮浓度≥10ng/dl（100pg/ml），原醛诊断成立滴后醛固酮浓度5ng/dl（50pg/ml），排除原醛原发性醛固酮增多症的确诊实验•开博通试验:血压大于160/90或心功能不全生理情况下，口服开博通后醛固酮被抑制30%，原醛中血醛固酮不被抑制。该试验操作简单、安全性高，但有文献报道，此试验存在一定假阴性，部分患者的醛固酮水平可被抑制。原醛的鉴别诊断•高血压服失钾利尿剂或伴慢性腹泻•药物（甘草，闭孕药等）•继发性醛固酮增多：肾素，醛固酮都高，血压高•Liddle综合症：肾素，醛固酮都低，血压高•Bartter综合症:肾素，醛固酮都高，血压正常•其它盐皮质激素分泌过多（先天性肾上腺皮质增生11低17高，Cushing综合症，表观盐皮质激素分泌过多）原发性醛固酮增多症的分型•醛固酮瘤(APA)↓•特发性醛固酮增多症(IHA)↑•原发性肾上腺皮质增生(PAH)（1%APA早期？）•分泌醛固酮的肾上腺皮质癌•家族性醛固酮增多症I型–糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症II型-ACTH-非依赖性醛固酮增多症原醛亚型的诊断•所有诊断为原醛的患者都应进行肾上腺CT。•当需要手术治疗时，应进行肾上腺静脉采血（AVS）。•诊断时年龄小于20岁，或者有原醛家族史，或者年轻即发生脑血管事件者，应进行基因学检查，以排除糖皮质激素可抑制性原醛(GRA)。肾上腺CT局限性•当显示为双侧结节样改变或者正常时，易把小的APA误认为IHA。•部分微腺瘤可能是局部肾上腺增生，此时不宜行单侧肾上腺切除术。•大于40岁的人群中，无功能单侧大腺瘤常见，CT无法与APA区分。•单侧的肾上腺增生区分率较低。•对于小于1cm的腺瘤检测率较低。肾上腺静脉采血（AVS）•确诊为原醛病人。•AVS诊断的敏感性和特异性分别为95%和100%，因此，AVS被公认为原醛分型诊断的“金标准”•AVS并发症发生率为2.5%。•静脉输注ACTH可降低由于应激引起的醛固酮水平的波动；增加肾上腺静脉和下腔静脉皮质醇水平梯度以此确定插管的成功；使腺瘤侧的醛固酮分泌增加。肾上腺静脉采血（AVS）•注意：•AVS操作较困难，应由由经验的放射科或介入可医生进行操作；•AVS为侵入性检查，若原醛诊断不明确者不建议做，防止出血及肾上腺梗死；•40岁以下以及很明确的单侧肾上腺腺瘤者不行AVS其它几个问题•过去，低钾血症被认为是诊断原发性醛固酮增多症的必要条件。最近一些研究表明，只有9-37%的原醛患者存在低钾血症。•体位试验，螺内酯试验，不主张应用。总结高血压患者同时合并原醛高危因素筛查—ARR确诊实验不愿意手术愿意手术醛固酮受体拮抗剂AVS双侧单侧腹腔镜下患侧肾上腺切除术分型诊断CRHHYPOTHALAMUSPITUITARYADENOMAADRENALGLANDS库欣综合征ACTHPLASMACORTISOLNEGATIVEFEEDBACKWilliamE.Winter,MDNEGATIVEFEEDBACK库欣综合征定义•内源性库欣综合征•外源性、药源性或类库欣综合征•亚临床库欣综合征库欣综合症的分类•ACTH依赖性1.下丘脑垂体性库欣氏综合征——库欣氏病(60%)2.异位ACTH综合症（支气管、胸腺、胰腺类癌等）3.异位CRH*综合症(8%)4.大结节性肾上腺皮质增生（有自主分泌）5.医源性：因ACTH或其类似物治疗•ACTH非依赖性1.肾上腺皮质腺瘤(25%)2.肾上腺皮质腺癌3.肾上腺大结节增生4.肾上腺小结节增生（Meador）5.肾上腺增生：由于胃抑多肽、vasopressin、β-肾上腺能类似物、白介素-1等导致肾上腺受体功能与数量异常6.医源性：长期使用糖皮质激素少数症状和体征具有鉴别诊断意义•新发皮肤紫纹•多血质•近端肌无力•非创伤性皮肤瘀斑•与年龄不相称的骨质疏松推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查•(1)年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现•(2)具有库欣综合征的临床表现•(3)体重增加而身高百分位下降,生长停滞的肥胖儿童•(4)肾上腺意外瘤患者。诊断定性诊断(初步检查,进一步检查)定位诊断（影像检查）Cushing的定性诊断初步检查(对高度怀疑库欣综合征的患者,应同时进行下述至少两项试验)•24小时尿皮质醇•唾液皮质醇测定•血皮质醇昼夜节律CUSHING的诊断24小时尿F(UFC)•因UFC在库欣综合征患者变异很大,故至少应该检测2次24hUFC•在中、重度肾功能不全患者,GFR60ml/min时可出现UFC明显降低的假阴性结果•周期性库欣综合征患者的病情休止期及一些轻症患者的UFC水平可以正常,但此时测定唾液皮质醇水平则更有诊断价值。血清皮质醇昼夜节律检测•午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1~3min内完成并避免多次穿刺的刺激,或通过静脉内预置保留导管采血,以尽量保持患者于安静睡眠状态。•幼儿的皮质醇浓度低谷可在午夜前出现。进一步检查•1mg过夜地塞米松抑制试验•经典小剂量DST(lowdosedexamethasonesuppressiontest,LDDST)1mg过夜地塞米松抑制试验•该项检查为了得到更高的敏感性,避免漏诊,故推荐将服药后8:00的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8ug/dl(50nmol/L)•因患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响DST的结果•一些药物亦可通过CYP3A4诱导肝酶、加速清除地塞米松而降低其血浓度•肝、肾功能衰竭患者的地塞米松清除率降低,上述情况均会影响DST结果LDDST•抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者,HPA轴活性增强,故LDDST较单次测定UFC更适于这些病例•应用尿UFC做测定指标的敏感性和特异性约为70%~80%;应用血清皮质醇做测定指标时,成人患者敏感性95%、儿童患者敏感性为94%。定位诊断•血浆促肾上腺皮质激素（ACTH)浓度•大剂量DST•促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验•去氨加压素(DDAVP)兴奋试验•影像学检查•双侧岩下窦插管取血(BIPSS）血浆促肾上腺皮质激素（ACTH)•8:00-9:00的ACTH10pg/ml(2pmol/L)则提示为ACTH非依赖性库欣综合征;但某些肾上腺性库欣综合征患者的皮质醇水平升高不明显,不能抑制ACTH至上述水平•如ACTH20pg/ml(4pmol/L)则提示为ACTH依赖性库欣综合征。•如ACTH浓度为10-20pg/ml(2-4pmol/L)时,建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH大剂量DST•大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80%-90%库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH,而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。•但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似,对此负反馈抑制较敏感。影像学检查•鞍区磁共振显像(MRI)•该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤;对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者,如检出垂体病灶(6mm)则可确诊,不需再做进一步检查。但在正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有10%,判断结果时需注意。肾上腺影像学检查•推荐首选双侧肾上腺CT薄层(2~3mm)增强扫描,有条件的医院可行三维重建以更清晰地显示肾上腺病变的立体形态。肾上腺CT•单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇,反馈抑制垂体分泌ACTH,故显示肿瘤同侧和对侧肾上腺细小、甚至萎缩•ACTH依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大•ACTH非依赖性大结节增生患者双侧肾上腺也明显增大,有单个或多个大小不等的结节;或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等•半数原发性色素结节性肾上腺病患者肾上腺大小形态正常,典型病例的CT表现为串珠样结节改变。双侧岩下窦插管取血(BIPSS）•ACTH依赖性库