模式识别受体

PATTERNRECOGNITIONRECEPTORSANDINFLAMMATION炎症是由各种因素引起的，如微生物感染、组织损伤和心肌梗死等。炎症五个典型症状：红，肿，热，疼和组织功能的损失。炎症反应是由炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素（IL）1，和IL-6等引发。调节炎症组织的细胞死亡，血管内皮通透性的改变，募集血细胞到炎症组织，诱导急性蛋白的生产。模式识别受体是主要由免疫系统细胞表达的、识别微生物特定分子结构即病原相关分子模式的免疫受体。病原相关分子模式一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别。如：LPS、LTA、细菌DNA、病毒RNA/DNA。PATTERNRECOGNITIONRECEPTORS1.病原相关分子模式以及模式识别受体的定义2.模式识别受体的结构及定位3.模式识别受体的分类及其配体4.模式识别受体的信号转导通路5.模式识别受体的激活与急慢性炎症之间的关系6.模式识别受体的未来TLR受体与它们的配体TLRs也可以识别内源性配体，如HMGB1，死的RNA，热休克蛋白等。TLRS的结构胞外区：LRRS区(富含亮氨酸重复序列区）胞内区：TIR区（蛋白相互作用区)细胞内模式识别受体---Toll样受体(TLR3/7/8/9)（3，7,9在内质网膜上）---NOD样受体---RIG-1样受体细胞表面模式识别受体Toll样受体(TLR1/2/4/5/6/10)TLR2TLR2TLR2主要识别细菌和支原体的脂蛋白。TLR2识别他的配体通过形成含有TLR1和TLR6的异质二聚体。1/2和6/2复合体识别不同的配体。在巨噬细胞和树突状细胞中刺激TLR2配体，如甘油三酯和脂蛋白，能诱导各种促炎细胞因子的产生（I型干扰素除外）。TLR2在病毒感染的单核细胞中能诱导I型干扰素的产生，表明TLR2对不同配体的细胞反应的不同取决于细胞类型。配体：脂蛋白配体来源：革兰阳性菌，病毒，真菌定位：细胞表面TLR10TLR10与TLR1和TLR6相关，原因是它们的序列相似。TLR10的配体和配体来源尚不明确。TLR4TLR4识别高度保守病原相关分子模式，启动一系列免疫反应，如抵抗病原体感染，增加分泌炎性细胞因子等，引发了一系列针对病原体的特异性免疫反应。现在证明的TLR4配体主要有：革兰氏阴性菌分泌的脂多糖。TLR4介导免疫应答的信号转导途径可以分为两种，一种是通过MyD88依赖性的，另一种不依赖于MyD88。。TLR5识别细菌鞭毛蛋白。作为对鞭毛蛋白的反应，LPDCs（肠道树突状细胞）诱导B细胞分化为IgA的浆细胞和触发T细胞分化为Th17和Th1细胞。TLR11表达于小鼠，不在人体表达，与人的TLR5有很高的同源性。配体：鞭毛蛋白配体来源：细菌定位：细胞表面TLR5andTLR11TLR3TLR3Toll样受体3(TLR3)作为病毒双链RNA识别受体在机体抗病毒天然免疫中发挥十分重要的作用，激活后诱导炎性因子和细胞因子的表达。TLR3识别配体后通过含TIR结构域的转接蛋白(TRIF)途径活化转录因子NF-κB和干扰素调节因子3(IRF3),诱导炎症细胞释放炎症因子并介导炎症反应,同时诱导I型干扰素的释放,介导免疫反应。配体：双链RNA,人工合成的dsRNA类似物PolyI:C配体来源：病毒定位：内质网TLR7/8老鼠的TLR7以及人的TLR7/TLR8识别病毒的单链RNA（ssRNA）TLR9TLR9则主要介导病毒或细菌的未甲基化CpG的DNA。人pDCs(浆细胞样树突状细胞）中大量表达TLR7/9。浆细胞样树突状细胞是树突状细胞的一个重要亚群，因其在病毒刺激下能够产生大量的IFN-α，发挥直接的抗病毒活性，pDC在连接固有免疫应答和获得性免疫应答中发挥着重要的作用。pDC表达Toll样受体和9，并且通过TLR7和TLR9对病毒核酸进行识别，激活下游信号转导通路，进而引起pDC表型及功能的改变，发挥其免疫活性，产生大量的1型干扰素。pDC中的TLR7/9信号转导通路的变化将直接影响pDC的功能。配体：非甲基化的DNA配体来源：细菌和病毒定位;内质网TLR信号转导途径MyD88依赖型信号转导通路TRIF依赖型信号转导通路MyD88依赖性信号转导途径的基本过程是：配体与其他辅助因子作用下形成配体与辅助因子复合体，与细胞膜上的受体TLR4结合，从而使TLR4胞内段招募特异接头蛋白MyD88,在信号介导分子肿瘤坏死因子相关因子6(TRAF6)的作用下激活IKKs复合体，使NF-κB复合体磷酸化释放NF-κB入核，诱导下游一系列特异基因的表达MyD88依赖型信号转导通路组成：•配体:LPS,Lipoprotein…•受体:TLR•接头蛋白：MyD88（TLR3除外）•蛋白激酶：IRAK•转录因子：NF-κBMyD88包括DD（N端死亡结构域）和C端TIR两个结构域IRAK4激活IRAK家族其他成员，IRAK1，IRAK2TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路，该通路起始于TLRs的一段胞内保守序列———Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)，进而激活核因子NF-KB，诱导炎症因子的表达．TLRs信号通路上的许多接头蛋白都具有TIR结构域TRIF依赖型信号传导通路TLR4介导免疫应答的信号转导途径可以分为两种，一种是通过MyD88依赖性的，另一种不依赖于MyD88而是TRIF（激活需要TRAM）•配体:LPS,Lipoprotein…•受体:TLR•接头蛋白：TRIF•蛋白激酶：TBK•转录因子：NF-κBMyD88信号转导通路主要存在于TLR3和TLR4通路中，TLR3可以直接连接TRIF，TLR4则通过TRAM作为桥梁连接TRIF。RLRS与病毒识别•RLR受体分类视黄酸诱导基因蛋白I（retinoicacid-induciblegeneI，RIG-I）黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）遗传学和生理实验室蛋白2（LGP2）•RLR受体结构:两个N端CARD结构域（capase活化和招募结构域）（LGP2没有此结构域）,中央结构域,C端RD结构域(抑制结构域）。C端结构域参与双链RNA的结合。LGP2和RIG-I的C-末端结构域有一个RNA结合环。MDA5的C-末端结构域也有一个大的基本面，但是比较平滑，因此MDA5的RNA结合活性比RIG-I和MDA5低。•RLR受体定位：细胞质中•配体：病毒识别双链RNARIG-I可以被RIG-I识别的病毒主要有副黏病毒科，如新城疫病毒、仙台病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒。MDA5主要识别小RNA病毒科如EMCV；以及冠状病毒，如鼠肝炎病毒。RIG-I和MDA5还都可以识别登革热病毒、新尼罗河病毒以及呼肠孤病毒。RIG-I识别小于1kb的双链RNA以及5’端带有三磷酸基团的RNA（包括单链和双链RNA）。含有5′端三磷酸的双链RNA被RIG-I识别后可以显著促进I型干扰素的产生。化学合成的单链RNA不能被RIG-I识别，所以RIG-I的激活需要双链RNA.5′端三磷酸尾巴并不是RIG-I识别的必要条件。MDA5主要识别大于2kb的双链RNA比如poly(I:C)。/模式识别受体中的RIG-I样受体是细胞质中一类RNA解旋酶，它们可以结合病原相关分子模式识别非自身的病毒RNA。被感染的细胞中，这种相互作用可以通过触发RLRs以及下游信号分子的活化，最终导致I型干扰素的产生和炎性因子的产生，细胞做出抗病毒免疫应答。RLRs的信号转导RIG-I可以被E3泛素化酶调节，TRIM25（tripartitemotifcontaining25）作为一个泛素连接酶可以与RIG-I结合，对其CARD结构域的K172赖氨酸残基进行K63连接的泛素化修饰，促进RIG-I与MAVS的结合和信号通路的活化。LGP2在MDA5和RIG-I的病毒识别过程中起着正向调控作用细胞质DNA的识别细胞质DNA的识别对DNA病毒感染后1型干扰素的产生非常重要。外源的和内源的DNA可以通过胞内的DNA感受器来启动免疫应答。聚合酶3对IFN-β的产生非常重要。双链DNA胞质中的DNA首先在RNA聚合酶3的作用下,通过RIGI途径来启动免疫应答。RNA聚合酶还可以介导启动子非依赖的Poly(dA：dT)的转录。研究表明RNA聚合酶3是胞质dsDNA识别受体HMGB具有与DNA结合的能力，DAI能够感知胞质DNA并能够调节I型干扰素的应答宿主抗DNA病毒信号通路中，STING引起下游TBK1激活DNA受体识别DNA后，将信号传递到内质网上一个节点分子STINGNLR/CLRNOD2蛋白由3个不同的功能结构域组成:N端2个胱天蛋白酶募集区域（CARD）能够募集下游效应信号分子，中央的核苷酸结合区（NOD）和C端富含亮氨酸的重复序列。NOD2定位于胞浆，通过C端LRR域识别MDP配体参与胞内菌的识别并诱导炎症反应NOD2信号通路NOD2信号通路的正调控：NOD2信号途径的下游效应分子NF-κB对其具有正调控作用NOD2信号通路的负调控：NOD2的下游效应分子，可负向调控NOD2依赖的IL的分泌模式识别受体信号转导调控正常生理状态下，机体存在着多种PRRs的调控机制，以维持免疫反应的平衡；机体既能适度活化TLR信号通路清除病原体，又防止TLR信号过度活化，以免发生过强的免疫反应，造成内毒素休克和自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮）等。免疫细胞存在多层次的针对不同靶点的负向调控因子，可对TLR信号转导的的开启和传导起到调控作用。（TLR7和TLR9参与自身免疫反应）自体核酸与HMGB1、RNP、抗菌肽和抗体的核酸-蛋白质复合物促进TLR7和TLR9诱导I型干扰素的产生。通过这些受体的免疫复合物的识别导致自身反应性B细胞的激活以及I型干扰素的生产，从而加剧了自身免疫性疾病的原因。综合这些数据表明，核酸与TLRs作用引起的反应是由内源性蛋白引起。PRRs的正反馈机制参与I型干扰素和细胞因子的产生，与自身免疫性疾病的发作有关。模式识别受体的激活与急慢性炎症之间的关系PPRs参与各种炎症反应和自身免疫疾病。TLR信号通路激活后导致急性炎症发生。NOD2在肠道免疫中具有重要作用，其基因突变会引起克隆氏病,这些突变会干扰NOD2识别配体的能力。（自噬相关基因ATG16L1基因突变也牵连的敏感性克罗恩病。）A20蛋白负调控TLR2和NOD1/NOD2下游NF-κB的活性，缺少A20蛋白，小鼠会发生多种器官免疫紊乱导致死亡。TLR的另一种负调控因子是TANK，在TLR信号通路中起着非常重要的作用。TLR在缺血再灌注心肌损伤的发病机制中发挥重要作用。小鼠缺乏TLR2、TLR4、MyD88显示在心脏和脑缺血再灌注损伤中梗死区减少。TLR2和TLR4是动脉粥样硬化病变的小鼠高脂血症产生的必要条件。TLR受体还与非微生物所引起的炎症性疾病有关。模式识别受体的展望细胞的单个模式识别受体的反应机制很复杂，而对PRRs参与的整个免疫反应的研究还处于起始阶段。未来的研究方向之一是确定的动态免疫细胞激活过程，融合成像、系统生物学、免疫学将揭开PRR的动力学介导的炎症反应及其在自身免疫性疾病中的作用。