2018-CSCO肺癌指南更新说明

中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2018版：更新说明中国临床肿瘤学会指南工作委员会更新的主要内容分子分型基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗随访分子分型••I~IIIA期NSCLC手术后采用组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗(1B类证据)–对于术后N1和/或N2阳性的非鳞癌患者进行EGFR突变检测，检测方法ARMS或SuperARMS。(1B类证据)[1-2]IIIB~IV期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗(1类证据)[3-14]非鳞癌[3-6,15,16-21]：•对于血液ctDNA的检测方法除ARMS和SuperARMS法之外，还包括cobas、微滴式数字PCR(ddPCR)和高通量二代测序(NGS)。•EGFR突变ARMS或SuperARMS法检测(1类证据)[3-5,14-17]•组织标本无法获取或不足以进行基因检测时，可通过外周血游离DNA(ctDNA)利用ARMS法或SuperARMS法检测EGFR突变(1A类证据)[18-24]•通过NGS技术对血液或组织进行检测，可高效确定全部具有临床意义的目标靶点变异如：EGFR突变，KRAS突变，HER-2突变，ALK融合，ROS-1融合，•T790M检测：对于EGFRTKIs耐药病例，建议二次组织活检进行继发耐药EGFRT790M检测(ARMS或SuperARMS法)。EGFR-TKIs耐药后不能获取组织的患者，建议行血[22]BRAFV600E突变，RET融合，MET扩增和MET14外液ctDNAEGFRT790M检测(ARMS或SuperARMS法)(1A类证据)[23-26]显子跳跃突变等。(2B类证据)[36-43]•ALK融合Ventana免疫组化或FISH或RT-PCR检测(1类证据)[8-13,27-30]•ROS1融合RT-PCR或FISH法检测(1B类证据)[12,13,18,31-35]EGFR-TKI术后辅助治疗使EGFR突变型N1N2非鳞NSCLC患者获益ADJUVANTEVAN吉非替尼(n=111)：中位28.7个月长春瑞滨+顺铂(n=111)：中位18.0个月厄洛替尼(n=46)：中位42.41个月长春瑞滨顺铂(n=33)：中位21.19个月+1.00.80.60.40.20.0中位OSHR=0.32795%Cl0.160,0.669P=0.0022年DFS率80.39%vs47.54%100806040200HR=0.6095%Cl0.42,0.87P=0.0053年DFS率34%vs27%3年DFS率51.43%vs24.96%0122436486001224时间月364860时间(月)()辅助2年的EGFR-TKI治疗较化疗显著延长DFS，显著降低疾病复发风险ZhongWZ,etal.LancetOncol.2018Jan;19(1):139-148.YueD,etal.2017WCLCOA16.04.分子分型总体推荐–注释部分的更新(1)20182017所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征(如吸烟史，性别，种所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征(如吸烟史，性别，种族，或其他等)，应常规进行EGFR突变/ALK融合分子检测，EGFR突变检测应涵盖EGFR18、19、20、21外显子，ALK的检测应与EGFR突变检测平行进行[11]。族，或其他等)，应常规进行EGFR突变/ALK融合基因检测，EGFR突变检测应涵盖EGFR18、19、20、21外显子，ALK和ROS1的检测应与EGFR突变检测平行进行。[11]尤其在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技术(nextgenerationsequencing，NGS)等尤其在标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因的技术，如PCR技术或NGS技术EGFR突变/ALK融合/ROS1融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLCEGFR突变/ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行，早期肺癌患者演变为IV期时也应进行EGFR突变/ALK融合/ROS1融合的检测[13]时立即进行，早期患者演变为IV期时也应进行EGFR突变/ALK融合的检测[11]原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变/ALK融合/ROS1融合分子检测[13]原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变/ALK融合分子检测[11]为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活检样本，应为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变/ALK融合/ROS1融合检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变/ALK融合检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本相关参考文献请见指南原文分子分型总体推荐–注释部分的更新(2)20182017……2018年初厦门艾德的Super-ARMS试剂盒已经获得中国食品药品管理局(CFDA)的批准，同时可用于组织及ctDNA的基因检测；其他ctDNA的基因检测方法还包括cobas、微滴式数字PCR(dropletdigitalPCR，ddPCR)和NGS。因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。……因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。T790M突变是一代EGFR-TKI主要耐药机制之一，占比超过50%，三代EGFR-TKI奥希替尼作用于该靶点，AURA3[23]已证实可有效治疗EGFR-TKI治疗进展伴T790M突变患者，奥希替尼在中国已获CSFDA批准用于T790M阳性的一代EGFR-TKI耐药患者。研究报道血浆ctDNA可用来检测T790M突变[24]，可作为二次活检组织标本不可获取的替代标本，同时也是对可以组织检测结果的补充。2017年在WCLC会议上报道的前瞻性BENEFIT研究，AURA3研究以及FLAURA研究的ctDNA分析结果再次证明了外周血基础上EGFR敏感突变和T790M耐药突变检测的可行性[23,25,-26]。采用脑脊液、胸腔积液上清等标本进行基因检测目前尚在探索中。目前对于ALK的血液检测，技术尚不成熟，因此对于ALK检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。目前对于ALK/ROS1融合的血液检测，技术尚不成熟，因此对于ALK检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。相关参考文献请见指南原文分子分型总体推荐–注释部分的更新(3)20182017ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样，是NSCLC的另一种特定ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样，是NSCLC的另一种特定分子亚型[24,25]。已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效[26-28]分子亚型[31-32]。已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效[33-35]。CFDA批准的ROS1阳性NSCLC的诊断试剂盒为厦门艾德生物医药科技有限公司的ROS1融合基因检测试剂盒(荧光PCR法)等近年，多项研究采用NGS针对晚期NSCLC进行多基因检测，如目前可作为治疗靶点的基因变异：EGFR敏感突变，EGFRT790M突变，KRAS突变，HER-2突变，ALK融合基因，ROS-1融合基因，BRAFV600E突变，RET融合基因，MET融合基因，MET-14外显子跳跃突变等。NGS的标本可为组织或外周血游离DNA。NGS的应用提高了临床检测效率，可更加精准的指导NSCLC的治疗。同时，NGS亦可用于发现未知基因，探索动态疗效检测、判断预后及发现耐药机制等[36-43]。但目前，由于成本高、检测市场不规范、检测效率和质量不能保证，中国市场仍无足够靶向治疗药物等因素限制了NGS的大规模临床应用。相关参考文献请见指南原文更新的主要内容分子分型基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗•NSCLC的治疗•SCLC的治疗随访1.IA、IB期原发性NSCLC的治疗总体推荐适宜手术患者•解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术(2A类证据)[1-5]•微创技术下(胸腔镜或机器人辅助)的解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术(2A类证据)[1-3]•参与手术比较立体定向放射治疗的•临床试验(3类证据)[6-10]•参与肺叶切除和亚肺叶切除比较的临床试验(3类证据)[11-13]2.IIA、IIB期原发性NSCLC的治疗总体推荐适宜手术患者•解剖性肺切除(肺叶/全肺)+肺门纵隔淋巴结清扫(1类证据)•IIB期：含铂双药方案辅助化疗(1类证据)[1,2,4,20,21]•微创技术下(胸腔镜或机器人辅助)的解剖性肺切除+肺门纵隔淋巴结清扫术(2A类证据)3.可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗IIIA期定义与分层•IIIA期NSCLC是异质性很大的一组疾病•根据AJCC第7版分期，IIIA期包括：T3N1、T4N0-1和T1-3N2在治疗前完整分期检查的基础上，根据治疗前初评是否可行完全性切除，可将IIIA期NSCLC分为如下三组：(A)可完全性手术切除，即R0切除(B)可能完全性手术切除(C)无法完全性切除分层根据术后病理N分期，可将患者分为pN0-1和pN2两个亚组3.可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗总体推荐：临床IIIA期NSCLC(经PET/CT、EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期)T3-4N1、或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)•手术(2A类证据)+辅助化疗(1类证据)[1-3]•根治性放化疗(2A类证据)[4-12]•新辅助治疗#[13-17]+手术(2B类证据)临床N2单站纵隔淋巴结非巨块型转移、(淋巴结短径2cm)、预期可完全切除•手术切除(2A类证据)+辅助化疗(1类证据)[1-3]±术后放疗*(2B类证据)[23-29]•根治性同步放化疗[4-12](1类证据)•新辅助治疗#[13-17]+手术±辅助化疗±术后放疗*(2B类证据)[23-29]•对于EGFR突变阳性患者，手术＋辅助EGFR-TKI靶向治疗[30,31](1B类证据)±术后放疗*(2B类证据)[23-29]＃新辅助治疗模式包括：单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗等，最佳模式尚未确定[13-17]。*术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)或加入术后放疗随机分组研究[23-29]。3.可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗总体推荐：临床IIIA期NSCLC(经PET/CT、EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期)临床N2多站纵隔淋巴结转移、预期可能完全切除•根治性同步放化疗[4-12](1类证据)•新辅助治疗#[13-17]+手术±辅助化疗±术后放疗*(2B类证据)[23-29]•对于直接手术并且术后检测为EGFR突变阳性患者，术后辅助EGFR-TKI靶向治疗[30,31](1B类证据)±术后放疗**(2B类证据)[23-29]＃新辅助治疗模式包括：单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗等，最佳模式尚未确定[13-17]。*术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)或加入术后放疗随机分组研究[23-29]。**该组患者的局部区域复发风险较单站N2淋巴结转移患者进一步升高，术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)[23-29]。PACIFIC研究：局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后巩固PD-L1抑制剂Durvalumab对比安慰剂的III期随机对照研究安慰剂(N=237)P值Durvalumab(N=476)中位PFS(月)16.855.944.228.45.6PFS分层HR