从胰岛素促泌剂专家共识谈磺脲类降糖药物的使用-(1)

从胰岛素促泌剂专家共识谈磺脲类降糖药物的使用胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类促泌剂的发展历程和降糖机制磺脲类促泌剂的临床效果磺脲类促泌剂的安全性磺脲类促泌剂的用药原则目录中国糖尿病流行趋势严峻，控制情况较差中国20岁以上人群2型糖尿病患病率达9.7%近2/3的患者HbA1C得不到有效控制(HbA1C≤7%)60.7%的患者因未被诊断而无法及早进行有效的治疗和指导随着社会经济的发展，糖尿病患病率逐渐增加，已成为严重的世界性问题，给社会、家庭以及患者带来沉重的经济负担中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.合理的降糖治疗，降低并发症风险，提高患者生活质量是目前亟待解决的问题我国县域糖尿病患者高达4310万11.48.2024681012UrbanRural49.343.105101520253035404550UrbanRuralPrevalence(%)AbsoluteNo.(millions)WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-1101县域糖尿病控制现状不容乐观知晓率仅24.6%，治疗率仅21.5%，控制率仅38.6%高发病率低诊断率低治疗率低控制率•农村的未诊断率高达70%•已诊断患者仅40%接受治疗WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-1101JAMASeptember4,2013Volume310,Number9全国调研显示：未达标患者单药和联合治疗比例分别为46.1%和51.7%，空腹和餐后血糖都高，75%的患者需要调整方案•一方面,对于单药治疗的患者，需要进一步联合用药治疗;•另一方面，需要考虑选择更加强效、同时兼顾空腹和餐后血糖并具较好依从性的降糖药物这些患者平均BMI为24.5kg/m2，平均病程5年左右，β细胞仍存在一定的功能2型糖尿病血糖控制未达标患者现状调查报告.中华内分泌代谢杂志2011,27(8):625-630.中国新诊断T2DM中，胰岛素抵抗为主、胰岛素分泌缺陷为主以及胰岛素分泌缺陷伴胰岛素抵抗的患者各占1/31中国T2DM患者胰岛素分泌功能下降更明显胰岛素抵抗为主胰岛素分泌缺陷为主胰岛素分泌缺陷伴胰岛素抵抗随着空腹血糖水平增高，胰岛素分泌功能的下降较胰岛素敏感性降低更明显2，且非肥胖患者的胰岛素分泌功能更差31.贾伟平,等.中华内分泌代谢杂志,2007,23:100-103;2.安雅莉,等.中华内分泌代谢杂志,2008,24(3):256-260;3.安雅莉,等..中华医学杂志，2009,25:1117-1121HOMA-β:稳态模型评估β细胞功能指数SEN:胰岛素敏感性指数NC:糖耐量正常者103家医院n=9872JiL,LuJ,WengJ.et.JDiabetes.JDiabetes.2015Mar;7(2):166-73..磺脲类（42.7%）格列奈类（27.5%）胰岛素促泌剂是中国T2DM最常用口服降糖药促泌剂专家共识指导临床正确使用为指导胰岛素促泌剂的临床使用，消除使用误区，2012年中华医学会内分泌学分会组织权威专家，撰写专家共识中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.随着新药不断上市，促泌剂逐渐被取代加剧β细胞功能的衰竭增加体重，肥胖患者不宜使用低血糖风险高心血管风险肿瘤风险。。。各类口服降糖药物对空腹/餐后血糖的影响降糖药物作用机制对空腹血糖的影响对餐后血糖的影响二甲双胍↓肝糖输出↓胰岛素抵抗直接影响间接影响磺脲类(中长效)↑基础与餐时胰岛素分泌直接影响直接影响格列奈类↑餐时胰岛素分泌间接影响直接影响噻唑烷二酮↓胰岛素抵抗直接影响间接影响α-糖苷酶抑制剂↓葡萄糖吸收间接影响直接影响DDP-4抑制剂↑胰岛素分泌直接影响直接影响中华医学会内分泌学分会.中华内分泌杂志.2012;28(4):261-5.AACEDiabetesCarePlanGuidelines.EndocrPract.2011;17(Suppl2）.实用内科学(第13版).P1034.血糖谱特点选药原则PPG升高为主短效促泌剂（如格列奈类）FPG升高为主中长效磺脲类PPG、FPG均升高中长效磺脲类促泌剂专家共识推荐：FPG升高或FPG、PPG均高首选中长效磺脲磺脲类药物—指南推荐的一线选择之一作用机理•属于促胰岛素分泌剂，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖特点•糖化血红蛋白下降1-1.5%•与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关常用药物•格列美脲•格列本脲•格列齐特•格列吡嗪•格列喹酮中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.201311磺脲类药物是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药磺脲类药物始终是指南推荐的核心治疗之一指南名称对磺脲类药物的推荐2014ADA联合首选之一2013AACE单药/联合首选之一2013IDF老年一线2013CDS一线2012IDF一线胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类的发展历程和降糖机制磺脲类药物的临床效果磺脲类药物的安全性磺脲类药物的用药原则目录磺脲类促泌剂的发展历程1954甲苯磺丁脲1969·格列本脲1971·格列吡嗪1975·格列喹酮1979·格列齐特第1代第2代新一代格列美脲1995磺脲类促进内源性胰岛素分泌的共同机制细胞膜SUSUR-1与磺酰脲受体结合增溶作用K+K+钾通道关闭分泌胰岛素中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.磺脲类降糖药阻断KATP通道，诱导胰岛素分泌不同磺脲类药物会产生药效学的差异促胰岛素分泌的差异取决于不同药物的药代动力学特性、与SUR-1结合的亲和力以及解离速度不同组织的SUR存在差异，且各磺脲类会与β细胞不同分子量的SUR受体结合，这些是其产生药效学差异的原因（5级）中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90与其它磺脲类药物不同，格列美脲与磺脲类受体的65kDa亚单位相结合，从而做到与受体快速结合，快速解离格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同快速解离、低血糖少快速结合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77.格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍，更快起效0102030405060708090分钟格列美脲格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲格列本脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β细胞的结合动力学传统磺脲不增加第一时相胰岛素分泌对12个健康个体进行的随机双盲研究中，分别予以10mg格列本脲或安慰剂，通过高葡萄糖钳夹试验，测定血糖8mmol/L时第一时相(0～10分钟)和第二时相(30～120分钟)胰岛素分泌的水平。‡02000015000100005000750NS1500AUCINS†(pmolL-1•min-1)第一时相第二时相安慰剂格列本脲*15010050100NS5200§AUCC-Peptide†(pmolL-1•min-1)第一时相第二时相‡P0.03;§P0.01格列本脲增加第二时相胰岛素分泌，但不增加第一时相胰岛素分泌胰岛素C肽LigtenbergJJ,etal.EurJClinInvest.1997;27(8):685-9格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究，入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验160180200220240260280300时间（min）5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）正常对照组糖尿病患者给药后糖尿病患者给药前使用格列美脲后，显著改善第一时相和第二时相的胰岛素分泌1948327201020304050607080第一相第二相血浆胰岛素水平(pmol/L)基线治疗后P=0.04P=0.02第一时相第二时相KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-11格列美脲生理性促胰岛素分泌在相同剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加；在低葡萄糖浓度下，增加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的风险葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲浓度(µmol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41.•T2DM患者的肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运子GLUT4的移位是其重要步骤。在IR的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的移位也降低了格列美脲具有独特胰外作用或称为非胰岛素依赖的降糖作用，其中包括增敏作用格列美脲可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。MüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33与传统SU相比格列美脲胰外降糖活性更显著MüllerG,etal.DiabetesResClinPract.1995Aug;28Suppl:S115-37.A1C(%)012345678开始治疗后的周数8642*(*p0.05vs.基线)33%开始治疗后的周数血糖(mg/dl)012345678500400300200**(**p0.01vs.基线)10040%012345678150125100755025*开始治疗后的周数血浆胰岛素(µU/ml)(*p0.05vs.基线)50%对照格列本脲格列美脲格列齐特(较基线相比)(较基线相比)(较基线相比)•一组对胰岛素抵抗模型KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予降糖强度相同的不同磺脲类药物：格列美脲(n=8)、格列本脲(n=9)、格列齐特(n=9)，共口服8周格列美脲较格列本脲节约内源性胰岛素14.2%8.3%0246810121416格列苯脲（n=520）格列美脲(n=524)达到相同的降糖作用下血清胰岛素水平的增加（%）节约41%胰岛素分泌P=0.041一项前瞻性、双盲、对照研究，比较格列美脲和格列本脲在降糖同时的胰岛素水平。纳入的1044例既往用格列本脲治疗的2型糖尿病患者(FPG≤13.9mmol/Ｌ)，随机接受格列美脲1mg/天或格列本脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量以维持FPG≤8.3mmol/L，共治疗1年DraegerKE,etal.HormMetabRes1996;28(9):419-25格列美脲较格列齐特、格列本脲更有效改善胰岛素抵抗3.393.213.033.462.82.933.13.23.33.