糖尿病治疗进展

糖尿病治疗新进展一、药物的研究进展二、手术治疗三、胰岛移植和干细胞移植药物的研究进展由阿斯迪康与施贵宝公司联合生产的抗糖尿病新药Dapagliflozin已经完成了III期临床验证工作，有望近期上市。Dapagliflozin属于钠－葡萄糖转运体2抑制剂，可以通过抑制肾脏再吸收葡萄糖而达到降低血糖的目的。该药每天服用一次，可以单独用药，更可以与其它口服降糖药联合使用，起到降低血糖的效果，而且，这类药物可以降低体重。GK激活剂，代号分别为RO-28-0450、GKA1和GKA2。胰高血糖素样肽－1受体（GLP-1R）小分子激动剂。糖原异生抑制剂(emeri-amine，emoxir)已进入2期临床，此类药物较适用于合并有高脂血症的糖尿病患者下一代类似物具有葡萄糖感受器分子的类似物组织选择性胰岛素口服胰岛素胰岛素类似物:下一个是什么?速效预混基础0.00.51.01.52.02.50100200300时间(h)葡萄糖输注速率(mg/kg/min)PopulationmeanpredictedGIRvs.timeNN1250甘精胰岛素NN1250–新一代基础胰岛素类似物作用特点•更长的作用时间-剂量更灵活，受错误注射剂量影响小•在病人中的变异度小-低血糖更少•治疗成功率高NN1250与甘精胰岛素对比(每日1次):1期临床数据具有葡萄糖感受器分子的类似物基本原理:•按需释放有活性的胰岛素•期望更满意的血糖谱（减少餐后血糖高峰）•期望低血糖事件发生更少程序:•设计葡萄糖依赖的自聚性胰岛素类似物葡萄糖依赖的胰岛素合成Glucose’receptor’Glucose’mimetic’葡萄糖介导的胰岛素释放原理葡萄糖受体:硼与碳水化合物/多元醇以mM的亲和性结合NHOHOHOHOHOHNHOOOO2NBOHOHOHNHOHONHGIVEQCCTSICSLYQLENYCNFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPLysB29-硼多元醇胰岛素硼－多元醇分子小，不影响生物学活性glucose’mimetic’硼－多元醇修饰的胰岛素为研发葡萄糖敏感的胰岛素提供了潜在可能硼－多元醇修饰的胰岛素形成可溶性高分子量无活性自聚体，在毫摩尔/升浓度范围的碳水化合物作用下可释放出有活性的胰岛素单体。待解决的主要问题在山梨醇（小的碳水化合物）作用下可有效释放，但葡萄糖促进其释放胰岛素单体作用很弱。肝脏优先的胰岛素类似物基本原理:•模拟生理性的胰岛素分泌•期待更少的低血糖事件•期待体重获益程序:•设计优先和胰岛素受体ß亚单位结合的类似物口服胰岛素面临的挑战作为多肽链,可被胃肠道的消化酶降解失活。胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。口服胰岛素本身有构象稳定性问题。耐酶的位点研究ssA链B链A1B1A21B30ssss酶切位点酶切位点抗蛋白水解的胰岛素类似物ProteolyticstabilityofinsulinanalogstowardschymotrypsinTime(min)at37C0204060Intactinsulin(%)020406080100120Hizn-fri(t1/2=5.0)0121-0000-0041(t1/2=25.7)0121-0000-0176(t1/2=33.2)0148-0000-0106(t1/2=62.4)抗糜蛋白酶的胰岛素类似物HI类似物1类似物2类似物3胰岛素口服给药途径的研究吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂微粒给药系统脂质体乳剂其他（结肠定位片，肠溶包衣）吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂吸收促进剂增加肠黏膜的通透性疏松上皮细胞间的紧密联结促进肠黏膜对大分子的吸收常用的有EDTA、柠檬酸、水杨酸、胆酸盐脂肪酸及其衍生物等。酶抑制剂抑制胃肠道消化酶对胰岛素的降解延长胰岛素在吸收部位的停留时间常见的有抑肽酶,胰蛋白酶抑制剂,凝乳蛋白抑制剂,Bow－man－Birk酶抑制剂。微粒给药系统微粒载药制剂包括微囊,微球,纳米粒,纳米囊保护胰岛素不被胃酸破坏显著提高胰岛素的生物利用度肠促胰岛素及类似物GLP-1是一种肠促胰岛素，可通过促进胰岛β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰岛α细胞胰升糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲等多重作用机制而发挥降糖效应，但可被二肽基肽酶-4（dipeptidylpeptidase4，DDP-4）快速降解，故其在血中的半衰期仅为1～2min，需要持续输注才能发挥作用。DPP-4抑制剂可与DPP-4竞争性结合而抑制其活性，提高内源性GLP-1水平，从而发挥降糖作用。临床试验显示，DPP-4抑制剂单药治疗或与其他口服降糖药联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制和β细胞功能，且不增加体重，低血糖发生率与安慰剂相似。这类药物为口服制剂，其降低HbA1c的强度比GLP-1受体激动剂小，但没有后者的胃肠道不良反应，耐受性良好。以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940GLP-1类似物的研发Exendin-4Amylin&Lilly（AC2993，ByettaTM）作为人工合成的Exendin-4，在体内的半衰期达到4小时左右。LiraglutideNovoNordisk（NN2211），是一种酰胺化修饰的GLP-1长效类似物，半衰期为12小时。CJC-1131加拿大Conjuchem，其N端第2位的L-Ala被D-Ala取代，并在C末端连接酰胺类化合物，半衰期长达10-12天。ZP-10丹麦Zealand采用了结构诱导探针肽修饰的专利技术，法国Sanofi-Aventis公司进一步的开发。DPP-4抑制剂的研发西格列汀Sitagliptin(Januvia，默沙东)-2006年10月16日获美国FDA批准-2007年3月26日获欧共体批准-已在40多个国际和地区获批准维格列汀Valdagliptin(诺华)-已递交美国FDA审批Saxagliptin（百时美施贵宝、阿斯利康）Alogliptin(武田)DPP-4抑制剂的潜在优势降低肝糖原的产生增强外周葡萄糖的利用潜在的对细胞的保护/促生/恢复的作用显著降低血糖,真正血糖依赖性调节作用低血糖发生的危险性低不增加体重口服，服用方便Modifiedfrom:DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.手术治疗糖尿病2009年ADA糖尿病指南将糖尿病手术列为糖尿病治疗措施之一中国2型糖尿病防治指南（2010年版，讨论稿）中增加手术治疗对肥胖的2型糖尿病部分常见手术方式胃转流术（Roux-en-ygastricbypass）(RYGB)迷你胃肠短路术(minigastricbypass)胆胰分离术和十二指肠转位术(BPD&BPD-DS)袖状胃切除术(SLEEVE)可调节胃绑带术(LAGB)手术治疗的适应症1、BMI≥35kg/m2，伴2型糖尿病；2、BMI32-34.9kg/m2，伴2型糖尿病，经过口服药物联合胰岛素治疗6个月以上A1c≥7%；3、年龄在18-60岁之间；4、2型糖尿病病程≤5年；5、胰岛自身免疫抗体测定阴性，C肽水平不低于0.3mg/L；6、无其他腹部手术的禁忌症。手术治疗DM的可能机制1、食物对远端小肠的刺激增加，L细胞分泌GLP-1等肽类增多；2、避免近端小肠与食物接触，未知的升糖因子分泌减少；3、胃促生长素分泌减少；4、小肠对营养素的吸收改变，胰岛素敏感性增加；5、胆酸因素；6、其他未知的肠道因素。胃旁路术和腹腔镜胃旁路术方法：类似胃大部切除后的Roux—en—Y胃肠吻合术，是先将胃切开缩小成约15至30ml，后接合至离Treitzligament下约15至60公分的回肠处，为防止胆汁反流，Roux肠袢的长度为100到150cm。该手术是限制型与吸收不良型手术的综合，其减重效果较好，上世纪90年代以后逐渐成为美国减重手术的主流。目前在美国是减重手术的首选，是美国减肥手术的金标准。优点：该术式既限制食物摄入又减少食物吸收,在成人常可快速减重同时可改善约80%的2型糖尿病及脂肪肝。缺点：早期的术后并发症有缝合处漏、伤口裂开、小肠阻塞、血栓性静脉炎、及肺部栓塞症。后期的术后并发症有接合处狭窄、切开处疝气、肠扭结、肠胃道出血、边缘性溃疡、胆结石、营养素的缺乏。腹腔镜可调式胃捆扎术方法：此术式可形成一个小的胃囊及一个可调节的出口，限制病人的进食而达到减重的效果优点：此术式十分安全，几乎无死亡病例，操作简单。胃束带可经术后往射水调节，为可复性手术，未破坏胃肠道的完整性、该手术并发症少。并发症：发生主要与胃束带的机械性故障有关，包括胃束带移位、阻塞、破裂、皮下泵倾斜、伤口感染等，少数病人减重效果不佳。术后并发症包括出血、吻合口瘘、消化道梗阻、溃疡等。深静脉血栓形成和肺栓塞是手术引起死亡的重要原因。远期并发症还包括营养缺乏、胆石症、内疝形成等。胰岛移植的临床应用Edmonton方案成为胰岛移植成功的突破点胰岛移植示意图胰岛移植的适应对象1型糖尿病血糖控制不理想且伴有严重无意识性低血糖反应1型糖尿病终末期肾病需要肾移植手术者1型糖尿病严重慢性并发症不能耐受胰腺移植手术者慢性胰腺炎需手术切除胰腺者（自体移植）胰岛移植有效性评估HbA1cOGTT血C肽（大于0.5ng/ml)Complications52%(12/23)statinsfordyslipidemia47%(11/23)buccalulcers(earlyposttransplant)供体胰岛失效原因胰岛代谢因素胰岛素抵抗免疫损失自体免疫异体免疫胰岛细胞自发性凋亡炎症因子对B细胞的直接损伤胰岛提取过程造成B细胞活力下降对应研究策略异种移植干细胞基因工程改造胰岛素分泌细胞目前用干细胞治疗糖尿病的方法如下：(1)自体骨髓干细胞移植：抽取糖尿病患者自身的骨髓干细胞，在体外经过药物的诱导，将骨髓干细胞定向培养、分化成能够产生胰岛素的细胞，再注入患者体内治疗糖尿病。(2)自体血液干细胞移植：即采用血液成分分离技术，经过８小时以上的反复过滤，将患者自身血液内分散的骨髓干细胞集中起来，在体外经药物的作用，对干细胞的DNA进行修饰、扩增、更新和改造，使其基因重组，变成能分泌胰岛素的细胞，再由灭毒的感冒病毒做载体，输入到患者体内相应的脏器。(3)人胚胎干细胞移植：胚胎干细胞是一种未分化的多功能细胞，存在于胚胎、骨髓、脐带、胎盘和成人的血细胞中，它可以培养成肌肉、神经、骨、胰岛Ｂ细胞，以治疗相应的病症。从胚囊中分离出胚胎干细胞，并定向诱导分化为能分泌胰岛素的细胞，再移植到发病部位，就能修复受损的胰岛组织，从而治疗糖尿病。人胚胎干细胞移植具有免疫原性低、排斥反应轻等优点。(4)脐血干细胞移植：脐血干细胞再生能力强，是成人骨髓干细胞再生能力的10～20倍。抽取的脐血可定向培养，从而分化出多种组织细胞以治疗相应的疾病。干细胞家族增添了一个新成员，即诱导性多潜能干细胞（iPS细胞），iPS细胞是利用病毒载体进行体外基因转染等方法，通过细胞重编程诱导体细胞转化而来的干细胞。美国哈佛大学Melton研究小组将转录因子Oct4、Sox2及Klf4转染到来自2名1型糖尿病患者的离体成纤维细胞中，建立了1型糖尿病特异性的iPS细胞，该iPS细胞具有多潜能性，可在体外定向诱导分化为胰岛素分泌细胞，这项研究为制备个体化的患者和病种特异性干细胞积累了经验