糖尿病的口服药物治疗

2型糖尿病口服降糖药治疗糖尿病治疗治疗目标(WHO1985)•保存生命•缓解症状，改善生活质量•防止微血管和大血管并发症控制血糖血脂血压口服降糖药物需要考虑有效性达到治疗标准？其它可能的益处？不良反应顺应性价格ADA和ACE血糖控制目标AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S35–S49.AmericanCollegeofEndocrinology.EndocrinePract2002;8(Suppl.1):40–82.6.5876HemoglobinA1c(%)NA6.2or106.2-8.36.7睡前血浆葡萄糖(mM)7.8NANA7.8餐后血浆葡萄糖(mM)6.25.08.35.0-7.26.2空腹/餐后血浆葡萄糖(mM)目标需改进目标正常生化指标ACEADA2型糖尿病的病理生理肝脏胰腺外周组织(肌肉和脂肪)肝糖生成增加血糖胰岛素分泌受损，胰高血糖素过量分泌AdaptedfromSaltiel,Olefsky.ThiazolidinedionesinthetreatmentofinsulinresistanceandtypeIIdiabetes.CopyrightTheAmericanDiabetesAssociation.ReprintedbypermissionfromDiabetes1996;45:1661-1669.受体后缺陷胰岛素抵抗糖尿病治疗史上口服降糖药物的里程碑•磺脲类1957餐时血糖调节剂瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)•双胍类1957•α-糖苷酶抑制剂1990•噻唑烷二酮类1997口服降糖药物(年)口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白(随机对照研究)•磺脲类0.9-2.5%•二甲双胍0.8-3.0%•α-糖苷酶抑制剂0.4-1.3%•噻唑烷二酮1.1-1.6%•非磺脲类素胰岛素分泌剂(瑞格列奈)1.7-1.9%(那格列奈)0.6-1.0%磺脲类(SUs)•作用机制:增加胰岛素分泌•优点:疗效确切，降低微血管危险性，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗•缺点:低血糖，体重增加，高胰岛素血症（对机体影响未知）可能的B细胞作用位点Schuitetal.,Diabetes2001SUR1sulphonylurea2型糖尿病发生低血糖的危险性Kumamoto研究:胰岛素强化治疗较常规治疗低血糖的危险性增加50%UKPDS:所有事件严重事件磺脲类17%0.7%胰岛素37%2.3%饮食0.9%0.03%体重的变化(UKPDS)人群,均数-505100246810体重变化(kg)随机后年限氯磺丙脲常规格列苯脲胰岛素二甲双胍超重患者磺脲类受体的分布SUR1SUR2A10-40.51010-12格列苯脲宏观电流0.51010-810-2格列奇特宏观电流治疗浓度GribbleFMDiabetes1998GribbleFMDiabetologia1999作用的选择性“磺脲类药物...阻断KATP通道...包括心肌和冠脉血管。这影响了心肌对预缺血的耐受性，可能导致更大范围的心梗和危险的心律失常O'KeefeJJACC1999作用的选择性格列本脲可能不是特异性作用在B细胞!糖尿病治疗史上的里程碑•胰岛素促分泌剂•磺脲类餐时血糖调节剂(非磺脲类促胰岛素分泌剂)瑞格列奈那格列奈口服降糖药非磺脲类促胰岛素分泌剂•作用机制:增加胰岛素分泌•优点:作用于餐后高血糖，与磺脲类相比低血糖和体重增加的危险较小，可用于单药治疗或联合治疗•缺点:低血糖，体重增加，给药方案可能相对复杂，缺乏长期观察资料2型糖尿病失去早期相胰岛素分泌WardWK,etal.DiabetesCare.1984;7:491–502.正常2型糖尿病120100806040200–300306090120时间(分钟)–300306090120时间(分钟)血浆胰岛素(µU/ml)12010080604020020g葡萄糖20g葡萄糖血浆胰岛素(µU/ml)2型糖尿病早期已经发生胰岛素分泌方式的变化PratleyR,Diabetologia2001;44:929-45.早期相胰岛素分泌的生理作用快速高效的将代谢过程从空腹状态（葡萄糖输出）转换到餐后状态（葡萄糖储备）:•抑制肝糖生成直接作用:胰岛素间接作用:抑制脂肪分解•启动胰岛素敏感组织抑制餐后血糖的升高抑制迟发的高胰岛素血症瑞格列奈和那格列奈对餐时胰岛素的调节时间（餐后小时）0.00.51.01.52.0血浆胰岛素(IU/ml)04080120120mgnateglinide2mgrepaglinideplaceboKalbagetalDiabetesCare24,73-76,2001血浆血糖(mg/dL)200100006001200时间18002400糖尿病患者正常人060015025050基础高血糖餐后高血糖正常人和2型糖尿病患者的24小时血糖每日服用两次和三次瑞格列奈的比较Schmitzetal.DiabetesCare2002低血糖的发生率(瑞格列奈与格列吡嗪比较)Madsbadelal,DiabeticMedicine2001024681012Seruminsulinpmol/l050100150200TIME(minutes)2型糖尿病患者用()和不用()瑞格列奈情况下的胰岛素第一时相分泌在(治疗5周)Schmitzetal.Submitted双胍类(二甲双胍)•作用机制:减少肝糖生成，增加外周组织的胰岛素敏感性•优点：该药较成熟，可以降低体重，不发生低血糖，可以减少微血管和大血管并发症的危险，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗•缺点:胃肠道不良反应，有一些禁忌症（肾功能正常时很少发生乳酸酸中毒）任何糖尿病相关终点(UKPDS)MvIp=0.0034超重患者MvCp=0.00230.00.20.40.603691215发生事件的患者比例随机化后时间（年）常规治疗(411)强化治疗(951)二甲双胍(342)降糖治疗UKPDS(1998)强化治疗在平均随访10年中使糖化血红蛋白平均降低了0.9%，导致相对危险性的降低：磺脲类或胰岛素：RRpNNT•任何糖尿病相关终点8%0.0331•心肌梗塞13%0.0548•微血管终点23%0.0142二甲双胍：•任何糖尿病相关终点26%0.00211•心肌梗塞36%0.0117•微血管终点24%0.1949(RR:相对危险性NNT:10年内需要治疗的人数)AdaptedfromYki-Järvinenetal,AnIntMed19992型糖尿病睡前应用胰岛素不同方案的比较(治疗1年)-3-2-10501234体重(kg))HbA1c(%))NPH+格列苯脲NPH+格列苯脲+二甲双胍NPH+二甲双胍**α-糖苷酶抑制剂•作用机制:延缓肠道碳水化合物吸收•优点:作用于餐后血糖，不发生低血糖，局部作用，可能刺激GLP-1,可用于单药治疗或联合治疗•缺点:胃肠道不良反应，服药方法较复杂，降糖作用较磺脲类等其他药物弱，缺乏长期观察阿卡波糖对免于心血管病机率的影响JAMA,July2003思想者噻唑烷二酮类•作用机制:增加外周葡萄糖的摄取•优点:不发生低血糖，纠正2型糖尿病的一个主要缺陷，可能保存B细胞功能，对脂代谢有良好作用，改善内皮功能，方便每日服用，可用于单药治疗或与磺脲类和双胍类合用•缺点:体重增加，水肿（不能用于NYHAIII-IV期患者），轻微降低糖化血红蛋白，起效缓慢，缺乏长期观察，需要监测肝功能噻唑烷二酮:结构多样的PPARg激动剂Sankyo/Parke-DavisGlaxoSmithKlineTakeda/Lilly吡格列酮H3CHOO曲格列酮罗格列酮OOSNHOOOSNHNNCH3CH3CH3CH3OOOSNHEtNOSaltielAR.Diabetes1996;45:1661-1669.BraissantO,etal.Endocrinol1996;137:354-366KerstenS,etal.EXS2000;89:141-151.PPARs:分布和作用亚型PPARabgPPARPPAR分布生理作用肝，肾心脏，肠道骨骼肌脂肪组织普遍存在脂肪组织大肠造血细胞肾脏，肝脏脂质分解和氧化糖异生脂肪细胞分化(弱)还需继续研究葡萄糖和脂肪酸摄取糖异生糖原合成脂质合成脂肪细胞分化巨噬细胞成熟炎症的调节小肠平均HbA1c(%)0612182430月数30month完全分析*:罗格列酮单药治疗(n=171)对以罗格列酮8mg/天，6个月的双盲期，之后进长期开盲期，所有完成研究的患者进行综合分析JonesNP,etal.Diabetologia2000:43(Suppl1):A192.8.58.07.57.0罗格列酮:单药治疗维持血糖罗格列酮联合治疗:长期效应(HbA1c)PatwardhanR.AbstractandposterpresentedatUSEndocrineSociety2000.DataonFile:Long-termEfficacyinCombinationwithSulphonylureas(AVDF0330A)平均HbA1c(%)Errorbars=SE罗格列酮＋二甲双胍月患者服用24个月文迪雅(最大8mg/day)+二甲双胍,N=87061218247.07.58.08.59.00患者服用24个月文迪雅(4mg/day+磺脲类),N=93罗格列酮＋磺脲类月平均HbA1c(%)061218240.07.58.08.59.09.5胰岛素抵抗综合征血症异常高血压中心性肥胖高血糖内皮功能失调微量白蛋白尿心血管疾病胰岛素抵抗FestaAetal.Circulation2000;102:42–47;ReavenGMetal.AnnuRevMed1993;44:121–131.炎症纤溶降低吡格列酮单药治疗血脂的改变LOCF*p0.05vsplacebo基线(mmol/L):3.783.353.041.031.025.825.754.5203.25.1-14.83.215.84.81.8-20-15-10-505101520甘油三酯总胆固醇HDL胆固醇LDL胆固醇16周时的变化(%)安慰剂组(n=96)吡格列酮组30mg(n=111)**RosenblattS,etal.CoronArteryDis2001;12:413-423.2020/7/4GUSStatusReview09/99危险因子作用肥胖和脂肪分布全身脂肪/体重腹部脂肪组织量脂肪谱HDL,LDL,小而密,致动脉粥样硬化LDL甘油三脂游离脂肪酸纤溶和凝血PAI-1纤维蛋白原微量白蛋白尿微量白蛋白尿血压舒张压内皮功能失调/全身炎症反应C反应蛋白动脉粥样硬化血管反应性,血管内膜中层厚度噻唑烷二酮类与心血管病危险因子AdaptedformTaddayonandSmith(ExpOpinInvestDrugs12:307(2003))噻唑烷二酮类(将要完成)世界范围内采用噻唑烷二酮类的大型研究:•(RECORD,罗格列酮和PROACTIVE,吡格列酮)在未来3-4年将说明这组药物本身对动脉粥样硬化过程是否有直接的益处（通过抗炎症反应)。•DREAM(罗格列酮+雷米普利)对IGT和2型糖尿病个体的结果•ADOPT化合物名称公司PPAR临床研究阶段CS-011rivoglitazoneSankyo/PfizerγIGI262570farglitazarGSKα/γIII(stopped)NN622ragaglitazarNNα/γIII(stopped)KRP-297Kyorin/Merckα/γII/IIIAZ-242tesaglitazarAZα/γIIIBMS298585BMSα/γIIINN2344balaglitazoneNNpartialγIILY519818EliLillyα/γIGW58518GSKα/γ/δPreclin.GW501516GSKδINB:还有一些RXR配体正在研制中改善胰岛