靶向药物不良反应-张为民

靶向药物不良反应及处理靶向药物不良反应及处理广州军区总医院张为民靶向药物的种类：靶向药物的种类：1、以EGFR为靶点:C225,Iressa,Tarceva2、以VEGFR为靶点:Avastin,endostatin3、其他:1)CD117:Gleava2)CD20:Rituximab3)Herb-2:Herceptin4)PDGF:Solafinib,Sutent靶向药物的安全性„总体来说，靶向药物的不良反应较化疗药物明显降低„临床广泛应用后，靶向药物特异的不良反应开始引起重视常见不良反应靶向药物不良反应„皮肤粘膜毒性：多见以EGFR为靶点„心血管毒性：多见以VEGF为靶点Herb-2:Herceptin„胃肠道毒性：所有靶向药物„血液毒性：所有靶向药物„其他：不同靶向药物不同不良反应常见不良反应靶向药物不良反应„皮肤粘膜毒性„心血管毒性„胃肠道毒性„血液毒性„其他：皮肤粘膜毒性的表现形式„常见主要表现„皮疹„手足皮肤反应„其他„瘙痒症„黏膜炎/口腔炎„皮肤颜色改变等手足皮肤反应皮疹口腔炎皮肤不良反应分级—NCI-CTCAE标准(3.0版)¾性状：红班样班丘疹，类似粉刺/痤疮严重者水泡或脓泡¾部位：头皮，面部，胸部和上背部。严重者全身¾发生时间：通常在治疗开始后的7–10天出现¾特征：可自愈和再现；可逆，随治疗中止而消失皮疹EsperP,GaleD,MuehlbauerP.ClinJOncolNurs.2007;11:659-666.皮疹的临床表现红班样班丘疹水泡或脓泡皮疹的临床表现及发生率皮疹分级治疗•病人教育：皮肤毒性与生存的关系•药物治疗：局部、全身•剂量调整与停药病人教育•加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的皮肤不良反应•合理解释皮疹严重程度与疗效和生存期的关系*•协同家属给予患者各方面的支持•指导患者采取正确的预防措施*证据级别：III推荐级别：专家共识皮疹与疗效、生存的相关性•皮疹的严重程度同疗效正相关•皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者BR.21研究中特罗凯®生存期与皮疹的关系•除去入组试验28日内死亡的患者z两者间相互关系数据源自多变量分析生存概率1.00.750.500.250061218243036生存期(月)0度(n=86)中位:3.3个月1度(n=135)中位:7.1个月2+度(n=223)中位:11.1个月级别HR95%CIp值2+vs00.290.22–0.380.0011vs00.410.31–0.550.0012+vs10.700.54–0.900.005WackerB,etal.ClinCancerRes2007;13:3913–21西妥昔单抗：皮疹与生存的关系SaltzL,etal.ProcASCO2003;22;204(Abs.817)20181614121086420中位生存期(月)p=0.0001*p=0.06*p=0.004*p=0.004*CRC(伊立替康)(n=120)CRC(单药)(n=57)HNSCC(顺铂)(n=79)Pancreatic(吉西他滨)(n=41)NorashGrade2Grade1Grade3*Log-rankp-valueCRC=colorectalcancer皮疹处理:EGFRI皮疹专家观点LynchTJ,KimES,EabyB,etal.Oncologist.2007;12(5):610-21AnEGFRIdermatologictoxicityforumwasheldonOctober29,2006inChicago–conclusionstobepublishedin2007证据级别：专家共识推荐级别：专家共识oror证据级别：专家共识推荐级别：专家共识(H1受体阻滞剂，抗过敏）证据级别：专家共识推荐级别：专家共识轻度：外用中度：外用+口服重度：外用+口服+静脉皮疹处理“三阶梯”法手足皮肤反应„手足皮肤反应：即hand-footskinreaction,HFSR„通常症状„皮肤感觉异常：麻木感、麻刺感、烧灼感等„红斑„起疱„过度角化，皮肤变硬或者起茧„皮肤发干/皲裂„脱屑/脱皮过度角化脱皮„特征„通常是双侧的„症状常常同时或接连发生„手足的受力区往往症状更严重„通常出现于治疗的后几周„在整个治疗过程中,症状逐渐减轻手足皮肤反应分级不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑•无疼痛•无功能缺失患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变•痛感强烈•功能完全丧失•有继发感染的征象影响患者日常活动的皮肤改变•可能会有痛感•功能未受影响•可能会轻微影响日常活动•无继发感染的征象1级2级3级2级和3级手足皮肤反应•角质层增厚、红斑•无液体的假水疱•轻微疼痛，无功能丧失•对某些活动有影响，功能未受影响•整个脚底的红斑和脱皮•疼痛•功能完全丧失3级2级手足皮肤反应发生的可能机理„靶向药物所致手足皮肤反应的机理尚不清楚„病理检查发现：皮肤颗粒层变薄或消失，细胞角化不全或角化过度，基底层细胞分裂象增多1„可能与直接抑制EGFR和/或阻断其下游的MAPK信号途径2有关1.RobertCetal.LancetOncol.2005Jul;6(7):4912.D.T.Alexandrescu,etal.ClinExpDermatol.2006Oct11手足皮肤反应常规处理¾一般治疗：–加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦–使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液¾对症治疗：–局部使用含尿素的乳液或润滑剂–如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗¾推荐：–尿素软膏或双氟可龙戊酸酯–请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.甲沟炎的推荐治疗规范证据级别：专家共识推荐级别：专家共识一旦出现甲沟炎，则可应用金银花水泡足/手，百多邦、环丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀）外涂，每日1~2次；若症状无缓解，给予美满霉素100mgBid或头孢呋辛（西力欣）250mgBid口服；严重者可外科拔甲治疗。•对指甲脱色、褶皱等改变，可不做特殊处理有关EGFRIs减量或停药的专家建议•EGFRIs减量或停药须作为III度皮肤不良反应治疗失败后的昀后选择，只有皮肤反应持续2-4周仍无法消除时才中断治疗•EGFRIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为可能持续很长时间•部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药证据级别：专家共识推荐级别：专家共识合理的预防性措施是控制EGFRIs皮肤不良反应的重要步骤:–嘱患者注意避光，靶向药物多有光敏反应，尤其是小分子抑制剂–每天要保持身体的清洁及干燥部位皮肤的湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂温和的润肤露–建议使用SPF15的广谱防晒用品–若患者出现皮疹，则按以下共识进行处理预防及教育证据级别：专家共识推荐级别：专家共识•有趾甲倒刺（逆剥）的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应，•EGFRIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋•EGFRIs治疗前一周即热温水泡足（在用药中继续）或食用盐+水+白萝卜片（或花椒）（煮沸）泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生•积极治疗足癣常见不良反应靶向药物不良反应„皮肤粘膜毒性„心血管毒性„胃肠道毒性„血液毒性„其他：心血管毒性引起关注PARTHOP,etal.MayoClinProc.•February2008;83(2):197-203•最早引起注意的靶向药物是曲珠妥单抗的心脏毒性赫赛汀辅助治疗的心脏安全性HERA试验5.2%因心脏毒性停止使用赫赛汀NSAPB-31试验使用赫赛汀5%出现慢性心衰赫赛汀心脏安全性风险因素•既既往使用过蒽环或紫杉类药物•年年龄•心心脏病史-左心射血分数下将•肥肥胖(BMI25kg/m2)BMI,bodymassindex提示：以上高危因素的患者，谨慎使用赫赛汀。赫赛汀不与蒽环类药物联合使用舒尼替尼治疗的心脏安全性2.Tellietal.AnnOncol.2008;19:1613-1618„Telli2等在2008年AnnOncol上发表的一项研究表明：接受舒尼替尼治疗的48例患者，心功能障碍发生率为15%.发生率药物作用机制3%索拉非尼19-28%舒尼替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂3%贝伐单抗单靶点VEGF抗体提示：心脏功能方面存在高危因素的患者，谨慎使用舒尼替尼1.AdaptedfromSwain;.CuretheCancer–SparetheHeart:CardiovascularToxicityofModernCancerTherapyPresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.发生心功能障碍的潜在可能性——2008年ASCO报道1心脏安全性引起重视2008年ASCO上专门组织了关于靶向治疗药物心血管不良反应的演讲和讨论曲珠妥单抗心脏毒性导致独立心脏评估委员会的建立1（CardiacReviewandEvaluationCommittee,CREC）。1.SeidmanA,etal.JClinOncol.2002;20(5):1215-1221.心血管毒性„靶向药物引起的心血管毒性主要涉及以下4个方面„高血压„心肌梗死/缺血„LVEF/CHF„心律失常„2008年ASCO上报道和关注的心脏主要毒性为LVEF和CHFLVEF：左室射血分数；CHF：充血性心力衰竭高血压•近几年，FDA批准贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼等新药进入市场；这些血管生成抑制剂，靶向作用于VEGF信号途径，可引起高血压或者使原有高血压加重。不同药物的高血压*发生率不同24%17%26%0%20%40%60%80%100%SOSUBEV+IFN高血压发生率*所有级别SU:舒尼替尼；SO:索拉非尼；BEV+IFN:贝伐单抗+干扰素BhojaniN,JeldresC,PatardJJ,etal.EurUrol.2008;53(5):917-30.EscudierB,PluzanskaA,KoralewskiP,etal.Lancet.2007;370(9605):2103-11Chu,Lancet2007动物实验表明：高血压存在的情况下，舒尼替尼可诱导小鼠心肌细胞凋亡高血压是心功能障碍的潜在促进因子LVEF是心功能障碍的主要监测指标21%1%0%5%10%15%20%25%SUSOLVEFLVEF下降发生率*„舒尼替尼可引起LVEF下降，所有级别的发生率高达21%，而索拉非尼和贝伐单抗均1%„使用靶向药物尤其是舒尼替尼的患者，要注重定期监测LVEFBhojaniN,JeldresC,PatardJJ,etal.EurUrol.2008;53(5):917-30.EscudierB,PluzanskaA,KoralewskiP,etal.Lancet.2007;370(9605):2103-11Tellietal.AnnOncol.2008;19:1613-1618*所有级别SU:舒尼替尼；SO:索拉非尼VEGFVerheulHetal,NatureRev.Cacer,2007,7:475血管生成抑制剂导致高血压的可能机制与VEGF的抑制有关血管系统对血压的调节‹内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2↓‹血管密度异常（小血管及毛细血管）‹血管僵硬‹内皮素功能紊乱血压升高高血压的监测与处理„标准抗高血压治疗：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等„优化药物选择(非肝代谢)：–缬沙坦(代文.80~320mgQd)；–阿替洛尔(氨酰心安,50~100mgQd)–HCTZ(海捷亚,12.5~100mgQd);–替米沙坦(美卡素,20~80mgQd)NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037„血压难以控制–氨氯地平(络活喜，2.5~10mgQd)–经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，考虑减量