黄仲义--万古霉素应用与其它抗阳性球

万古霉素应用与其它抗阳性球菌药物比较(北京2010年5月讲稿)黄仲义E-mail：[e-mail]黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。万古霉素临床地位评估万古霉素临床应用至今已53年，53年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。50年来至今其抗菌特点仍显著。年前，发现并提取了万古霉素1958年礼来科学家Kornfeld历尽艰辛……在印尼婆罗洲热带丛林的土壤中……找到一种“放线菌”发酵后提取了万古霉素所有金葡菌对万古霉素仍保持100%敏感率2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果JonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.敏感率%国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果(n=3525)(n=2313)耐药金葡菌敏感率(%)汪复,朱德妹,胡付品等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2009,9(5):321-329.国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率全国主要抗生素对葡萄球菌属敏感率监测(Mohnarin)2008(n=10409)(n=5981)肖永红，王进，赵彩云等，2006—2007年Mohnarin细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-1056稳可信上市年全球仅出现株耐药1997年日本首先报告了对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)12002年－07年在北美地区先后共确定9株耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)2我国尚无报道1,ChemotherJA,HiramatsuK,JanakiH.Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility.1997,40:135-1362,FinksJ,WellsE,DykeTL,etal.Vancomycin–ResistantStaphylococcusaureus,MichiganUSA,2007.EmergingInfectiuosDiseases2009,15(6):943-945.稳可信独特三重杀菌机制重杀菌机制相对于人工合成抗生素的单一抑菌机制万古霉素让葡萄球菌更无从抵抗1.影响细菌细胞膜的通透性2.抑制细菌细胞壁的合成3.抑制细菌浆内RNA合成123MDRSP=多药耐药菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编，第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin–ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编,第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.利奈唑胺目前的MIC分布情况图220004008001200160020000.120.250.5124≥8利奈唑胺MIC(µg/ml)株数(N)6株4株2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果1万古霉素对于金葡菌的MIC90仅为1mg/LJonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.作用于核糖体单一抑菌机制的利奈唑胺的耐药现状199年出现耐利奈唑胺肠球菌(LRE)2000年利奈唑胺上市2001年利奈唑胺不敏感的金葡菌2005年美国某ICU出现LRCNS爆发利奈唑胺惊人的耐药现状1、VenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:1010–52、Lancet.2001Jul21;358(9277):207-8.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.3、EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrainInfection2008;85–87利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导利奈唑胺的耐药表现为23SrRNAVdomain的点突变，例如以下点突变导致肠球菌、金葡菌以及凝固酶因阴性葡萄球菌对利奈唑胺出现耐药的报道：23SrRNAVdomain2576G→U2447G→U2512C→U2513G→U2610C→G2505G→A1.VenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004,39:1010–10152.TsiodrasS,GoldHS,SakoulasGetal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001,358:207–2083.PotoskiBA.,AdamsJ.ClarkeL.etal.EpidemiologicalProfileofLinezolid-ResistantCoagulase-NegativeStaphylococci.ClinicalInfectiousDiseases2006,43:165–171重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin–ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编,第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.万古霉素三重杀菌机制作用机制的不同MSSHMRSH替考拉宁单纯作用于细胞壁汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P377，P381RESIST研究RESIST研究三重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率葡萄球菌对同属糖肽类抗生素的耐药率有显著不同万古霉素药效学特征糖肽类抗生素临床应用严重阳性球菌感染对其它抗生素耐药,诸如MRS对氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染药效学特征杀菌剂作用于细菌细胞壁合成时间依赖性对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用万古霉素PK与PD（一）PK/PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性双重特微万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml最佳杀菌效应应为MIC3-5倍单次给药间隔TMIC或T3MIC以上时间应40%万古霉素PK与PD（二）以t1/2ß6hr1g滴注1hr滴注结束即刻峰浓60ug/ml2hr后峰浓25ug/ml计1.0gq12hMIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%万古霉素PK与PD（三）以t1/2ß6hr0.5g滴注30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml6hr后峰浓2.8ug/ml计0.5gq8hMIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%62.5%1.5100%50%2.0100%万古霉素PK与PD（四）从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采用0.5gq8h或1.0gq12h给药完全可以达到治疗学要求临床推荐：1.0gq12h争议：是否应常规进行TDM？适用于接受大剂量治疗以持续维持谷浓度在15-20mg/L具有发生肾毒性危险(如低灌注或合用药物）的患者对于肾功能不稳定（肾功能恶化或显著改善）的患者和接受长期治疗（＞7-14天）的患者，推荐TDM老年患者可酌情监测短期治疗或低强度治疗（目标谷浓度＜15mg/L）的患者，无需监测如何看待“组织浓度高”与“临床疗效”的关系？从药物的药代动力学特点看组织浓度从临床疗效看组织浓度决定抗生素疗效最重要的因素是抗菌活性1、从药物的药代动力学特点看组织浓度时间依赖性的抗生素（短抗生素后效应）时间依赖性的抗生素（长抗生素后效应）浓度依赖性的抗生素1、从药物的药代动力学特点看组织浓度利奈唑胺以及万古霉素均属于时间依赖性的药物1。对于时间依赖性的药物而言，维持在有效浓度上的时间长短是决定时间依赖性药物临床疗效的关键因素，而不是决定于浓度的高峰。浓度越高临床疗效越好，这是浓度依赖性药物的特点，但很可惜利奈唑胺是一个时间依赖的抗生素，而非浓