正确评价阿奇霉素在临床中的地位

1正确评价阿奇霉素在临床中的地位辉瑞制药有限公司/希舒美产品组医学信息沟通专员：杨学云Tel:13512710440肺炎链球菌的体外耐药问题突出体外耐药现状（大环内酯类）美国:35.8％巴西:36.7%；亚洲:59.3%，中国:75.6%LipingPan,Modernmedicaljournal.200836（5）各国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率地区年度耐药率全球11998-200024.6%美国21992\200127.9%(4.7倍于1992年）挪威319972.7%荷兰、瑞典、丹麦3\4.1-5.2%比利时、意大利、西班牙41999-2000均35％全国9个地区13家医院51998-199942.5%2000-200373.3%北京、杭州、沈阳、上海和武汉62002-2003＞75%(阿奇霉素）北京、沈阳等7个城市12所医院72003-200475.4%(阿奇霉素）TheAlexanderProjectGroup.JAntimicrobChemother.2003,52(2):229-246.MeraRM,etal.DiagnMicrobiolInfectDis,2005,51(3):95-200.LittauerP,etal.JClinMicrobiol,2005,43(5):2125-2132.FelminghamD,etal.JInfec,2004,48(1):39-55.李家泰等.中华医学杂志,2OO3,83(12):1035-1045.王辉等.中华结核和呼吸杂志,2004,27(3):155-160.刘又宁等.中华结核和呼吸杂志,2006,29(1):3-8.4各指南对阿奇霉素（希舒美®）的评价所有下呼吸道感染患者：作为替代阿莫西林和四环素的推荐用药CAP住院患者：一线药物（联合β内酰胺类）Sanford抗微生物治疗指南(2008)2美国ASCAP专家组共识报告(2005)3CAP门诊患者：一线药物对于非ICU和ICU的CAP住院患者：一线药物（联合头孢曲松）美国胸科协会/美国感染病学会(ATS/IDSA2007)1CAP门诊患者*：一线药物（强烈推荐，证据级别I级）非ICU和ICU的CAP住院患者：一线药物（联合β内酰胺类）（强烈推荐，证据级别分别为I、II级**）1ClinInfectDis.2007;44:S27-S72；2TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy.2008:34-35；3ASCAP.2005:1-86；4EurRespirJ2005;26:1138–1180;5全科医生临床与教育。2007；5（5）：358-360欧洲呼吸学会(ERS2005)4CAP门诊患者：一线药物非ICU的CAP住院患者：一线药物（联合头孢曲松）*既往健康无耐药肺链（DRSP）危险因素患者**证据I级：来源于多个完成良好的随机对照试验；证据II级：来源于多个设计良好的非随机对照试验青壮年、无基础疾病患者：推荐用药老年人或有基础疾病患者：推荐用药（联合β内酰胺类）需住院但非ICU患者：推荐用药（联合β内酰胺类）需入住ICU患者（无铜绿假单胞菌感染危险因素）：推荐用药（联合β内酰胺类）中国CAP指南（中华医学会呼吸病学分会2007)5希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位1Pediatrics.2004;113(5):1451-14652AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-603Pediatrics.2001;108(3):798-8084W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mulloletal.Rhinology2007;45(suppl20):1-139.5Pediatrics2006;117;1871-1878疾病指南名称希舒美在指南中的地位急性中耳炎2004年美国儿科学会（AAP）和2007年美国家庭医生（AFP）1-2阿奇霉素20mg/kg，连续3天或10mg/kg第1天，继以5mg/kg×4天，总疗程为5天（对青霉素过敏的患儿）1-2急性鼻窦炎2001年美国儿科学会（AAP）指南3欧洲鼻-鼻窦炎和鼻息肉治疗指南（EPOS）4青霉素过敏的患儿：阿奇霉素10mg/kg第1天，继以5mg/kg×4天，总疗程为5天3青霉素过敏的病人，必须更换合适的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它们都可以作为一线治疗用药4急性链球菌性咽炎2006年美国儿科学会（AAP）指南5一线药物（青霉素不过敏）大环内酯类，如阿奇霉素等一线药物（青霉素过敏）大环内酯类，如阿奇霉素等王爱霞主编。抗菌药物临床合理应用。人民卫生出版社。2008；P121-126我国《抗菌药物临床合理使用》——小儿急性下呼吸道感染的推荐用药疾病推荐用药急性气管支气管炎病原菌明确为百日咳杆菌或肺炎支原体、衣原体者选用大环内酯类，如红霉素、阿奇霉素等急性毛细支气管病原明确为肺炎支原体、衣原体者选用大环内酯类，包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等肺炎1～3月龄患者，可以首选大环内酯类，如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等4月龄～5岁患者，阿奇霉素作为替代选择5岁～18岁患者，首选大环内酯类口服InterMed48:527-535,2009研究对象•CAP78例，•59例数据齐全，用于疗效分析病原菌结构肺炎链球菌•肺炎链球菌药敏结果：–对阿奇霉素耐药率：85.7%（12/14），ermB50%（7/14）•分离出耐药肺炎链球菌者：–7例MICs＞256μg/mL（携带ermB基因）有6例有效InterMed48:527-535,2009AzithromycinkeepgoodefficacyforthetreatmentofCAPtenyearslater78例CAP,纳入评价59例临床有效率83.1%(49/59)细菌清除率73.1%17例培养出肺炎链球菌的CAP患者临床有效率76.5%细菌清除率64.3%InterMed2009,48:527-535阿奇霉素治疗耐药肺炎链球菌感染共有7例患者分离出的肺炎链球菌高度耐药病原菌高度耐药（MICs256μg/mL且携带ermB基因），其中6位获得良好临床疗效InterMed48:527-535,2009阿奇霉素在主要病原体感染CAP患者中的疗效•结论大多数患者对阿奇霉素反应良好，显示阿奇霉素对于治疗耐大环内酯肺炎链球菌引起的CAP临床是有效的。InterMed48:527-535,2009阿奇霉素治疗CAP患者的疗效（包含耐大环内酯肺炎链球菌感染的患者）体外耐药=?=体内无效是否存在实验室与临床的不和谐？WHY?!IdoitaccordingtoSOP细菌耐药性体内体外的异同检验报告临床结果评述敏感成功正确的预测耐药失败正确的预测敏感失败错误的预测（假敏感）耐药成功错误的预测（假耐药）体外药敏试验测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长的效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验。方法稀释法（检测MIC）扩散法（纸片法）KB法（检测抑菌圈直径）E--Test（检测MIC）结果根据CLSI标准进行判断：R、I、S细菌的药敏报告的认识以不同药物进入体内后血液中最高浓度(Cmax)与该药物体外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定：Cmx高于待检菌MIC4-8倍:敏感（S）Cmx/MIC=1-2倍:中介度(I);Cmx/MIC1:耐药(R)。CLSI还没有对局部感染部位的药敏判断标准。如果在上述高药物浓度部位感染时，按CLSI制定的标准判断敏感性就不能获得体外药敏和体内疗效一致的结果。•CLSI(NCCLs)的药敏标准:•体外药敏试验的局限性CLSI药敏标准制定中的局限性体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身的特性(PK/PD)体外耐药以血药浓度作为判断标准不适合细胞内浓度高的抗生素克林霉素林可霉素磷霉素氟喹诺酮类血浓度的0.3～2倍氟喹诺酮类大环内酯类SMZTMP四环素类哌拉西林10～15头孢曲松10头孢哌酮8～12亚胺培南0.04几种组织浓度较高的药物骨前列腺胆汁特洛伊木马SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s希舒美吸收后再分布吞噬细胞趋化作用感染灶血液循环吞噬细胞摄取药物在感染部位释放出希舒美®AAAA希舒美®在吞噬细胞中浓集AAAAAAA吞噬细胞携带希舒美®并向感染部位运送...A=希舒美®感染的组织病原菌细胞内外药物浓度比较给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较多型核中性粒细胞希舒美摄取率远高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557020406080100120140160希舒美罗红霉素地红霉素克林霉素红霉素头孢类1小时抗生素的摄取率C:E(N=6)Valuesaremeansstandarddeviations希舒美每天500mg/天，连续3天志愿者Day3Day5Day6Day7Day14浓度(mg/L)150130110907050301036812244896120288hafterlastdose72多形核白细胞单核细胞红血球血清A.Wildfeueretal.AntimicrobAgentsChemother.1996;40:75-79希舒美在血液中各细胞中的浓度希舒美的释放因感染的存在而增加0204060801001.5小时后希舒美释放的百分比无感染金黄色葡萄球菌感染23%82%TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)希舒美在中耳液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性Adaptedfrom:PukanderJetal.JAntimicrobChemother.1996;37(supplC):53-61.BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黄色葡萄球菌1.56流感嗜血杆菌0.78嗜肺军团菌0.5肺炎衣原体0.12化脓性链球菌0.1肺炎链球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原体0.011086421.51.00.50.10.050042448第一次给药后时间（小时）中耳渗液药物浓度（mg/L）9.438.61希舒美10mg/kg，第1天，5mg/kg，第2-5天，急性中耳炎儿童（n=5）希舒美在鼻窦液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性希舒美500mg第1天，250mg第2-5天，用于急性鼻窦炎患者（n=5）KarmaP,etalEurJClinMicrobiolInfectDis.1991;10(10):856-9BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黄色葡萄球菌1.56流感嗜血杆菌0.78嗜肺军团菌0.5肺炎衣原体0.12化脓性链球菌0.1肺炎链球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原体0.012.521.51.00.50.10.050药物浓度（mg/ml首次给药后24小时末次给药后24小时1.302.33希舒美在扁桃体组织中浓度高，确保发挥高效抗菌活性BlandizziC,etalAntimicrobAgentsChemother.2002May;46(5):1594-6BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黄色葡萄球菌1.56流感嗜血杆菌0.78嗜肺军团菌0.5肺炎衣原体0.12化脓性链球菌0.1肺炎链球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原体0.012520151051.51.00.50.10.050希舒美在扁桃体中浓度（mg/kg）末次给药后时间（天）0246810希舒美10mg/kg,每天一次，连服三天292520151051.51.00.50.10.0501224487296小时MICmg/L金黄色葡萄球菌1.56流感嗜血杆菌0.7