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肿瘤标志物及其临床应用河北医科大学第四医院张金艳肿瘤标志物及其临床应用河北医科大学第四医院张金艳•目前癌症和心血管疾病是医学上的两大难题。对人类健康和生命造成很大威胁。全世界52亿人口中，每年约有700万人新患癌症，约有500多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来，我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。•随着医学的进步和发展，诊断方法不断进步可以使大约80-90%的癌症得到确诊，而且1/3的癌症患者能在早期发现。世界卫生组织作出的最新权威性结论：癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80％以上。因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。Prostate4.9LungMammaryglandLiver/gallbladderPancreasStomachColonUrinaryorgansInternalgenitalsRectum%Tumor%26.60.12.54.411.18.06.910.25.95.116.05.710.511.63.714.25.6肿瘤已经成为继心血管疾病之后的第二大杀手诊断肿瘤有二大类方法•医学影像学方法•检验诊断学、核医学方法。•肿瘤标志物的测定，属于后者。我院是一所以诊治肿瘤为重点的集医疗、教学、科研、预防保健为一体的大型综合性“三级甲等”医院。始建于1956年，拥有两个院区，占地117亩，建筑面积12万平方米。内容u肿瘤标记物的概念u肿瘤标记物的意义u肿瘤标记物的应用原则肿瘤标记物概念癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质,宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质有的不存在于正常人体内而只见于胚胎中,有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量对于肿瘤：辅助诊断、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、以及判断预后肿瘤标记物分类1963年发现AFP以来，至今，可供临床应用的肿瘤标志物已有100多种。其分类还没有一个统一的、全面的标准，多从生化性质及组织来源进行。从实验室检测的角度，分为血清肿瘤标志与组织肿瘤标志。血清学肿瘤标记物Ä胚胎抗原胚胎期表达、正常成人不表达、伴随肿瘤发生又重新表达的抗原（CEA、AFP）Ä肿瘤相关糖脂及糖蛋白细胞膜成分异常糖基化形成的抗原（1）糖决定簇CA50，CA19.9，CA242，CA72.4等（2）上皮粘蛋白CA15.3,CA549等（3）糖蛋白CA12.5，SCC，PSA等•激素肽、酶及蛋白等正常组织中有表达，但在肿瘤组织中只是过量表达的抗原，或肿瘤细胞分裂时或破溃时排出的抗原（1）激素肽β-HCG，ACTH,GH，PTH等（2）酶PAP，PACP，NSE等（3）蛋白Ferritin,CYFRA21-1等理想的肿瘤标记物•标准ﻶ特异性100%，即在已知非肿瘤人群中的真阴性率为100%。ﻶ灵敏度100%，即在已知的肿瘤人群中的真阳性率为100%。ﻶ器官特异性，即某一TM为一种器官所特有，测定该TM浓度即可对于肿瘤进行定位。ﻶ与肿瘤的大小或者分期有关，即肿瘤越大或肿瘤越晚期，TM浓度越高。ﻶ能进行疗效检测，即TM浓度越高，预后越差，反之亦然。ﻶ可靠的预测价值：即能预测真正有病和无病的人群。肿瘤标记物的应用价值u筛查:TM如果应用于对大量的无症状人群进行筛查,应该考虑下列因素:u该肿瘤的发病率u是否能够检测出早期肿瘤u测定方法的灵敏度,特异性和重复性良好u有一些标记物对于普通人群尤其是高危人群的普查是很有意义的uAFP(对于肝硬化,慢性乙肝/丙肝,HBsAg阳性者)uHCG(绒毛膜上皮细胞癌)uPSA(50岁以上的男性)u疗效监测u是TM的最重要的应用价值，能明确外科治疗、放疗或化疗是否有效。u合适的肿瘤标记物的选择可以反映肿瘤的残余量，这种定量关系十分重要，如HCG定量是监测绒毛膜上皮细胞癌的疗效、、抗药性、判断停止治疗时机的良好指标。u应用TM浓度来评价治疗效果，通常执行Beastall提出的方案:u无效：TM浓度与治疗前相比下降50%u改善：TM浓度与治疗前相比下降50%u有效：TM浓度与治疗前相比下降90%u显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤参考值内肿瘤标记物的应用价值肿瘤标记物的应用价值§普查：一般不适宜对无症状人群进行普查以CEA普查结肠癌为例：发病率37/10万特异性95%灵敏度70%假阳性数4998人真阳性数26人肿瘤标记物的应用价值§定位：TM基本上不能对肿瘤定位极少数TM如PSA，甲状腺球白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。肿瘤标记物的应用价值§确诊：通常不能进行确诊§因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。§但本周蛋白(多发性骨髓瘤）、AFP（肝癌）、b-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）等有助确诊。肿瘤标记物的应用价值§分期：大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联。§但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重叠。肿瘤标记物的应用价值§预后：术前TM浓度增加，术后降低，表示这些TM对此肿瘤有预后价值。§在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。临床上常见的肿瘤标记物AFPCEAPSAfPSACA19-9Β-HCGCA72-4NSECA153CA125Cyfra21-1FerritinS-1004.9LungMammaryglandLiver/gallbladderPancreasStomachColonUrinaryorgansInternalgenitalsRectum%Tumor%26.60.12.54.411.18.06.910.25.95.116.05.710.511.63.714.25.6Prostatea1-Fetoprotein(AFP甲胎蛋白)•AFP是糖蛋白，分子量为70KDa。•AFP主要在胚胎的卵黄囊以及肝中合成。胎儿在第六周左右开始合成，在13-15周左右达到高峰，然后逐渐降低。•正常成年人的肝脏不再合成AFP。正常值：7.0ng/ml(95th)13.6ng/ml(100th)检测范围：0.6-1210ng/mla1-Fetoprotein(AFP甲胎蛋白)临床应用：用于在早期发现原发性肝癌以及指导治疗。1，早期诊断：70-95%的原发性肝癌的患者，其AFP的浓度都升高。2，年龄因素：AFP对原发性肝癌的诊断率随患者年龄的增加而逐渐下降。对老年人AFP正常或轻微升高不能排除肝癌的可能性。3，判断疗效：在治疗过程中，AFP值降低表示临床缓解，但是注意，在进行化疗的21天内，由于AFP的释放，结果可能回升高，这并不意味着治疗失败。4，与HCG结合检测可以发现肝细胞肿瘤以及评估患者的生存率。5，鉴别诊断：原发性肝癌需要与其它肿瘤如胆管癌，胰腺癌等的肝转移癌进行鉴别。通常肝转移癌的AFP值会低于100IU/ml。6，用于胎儿的神经管畸形和Downs综合症的筛查。7，对于肝硬化或者乙肝患者应该每半年监测一次AFP，连续低水平升高也是有意义的CarcinoembryonicAntigen(CEA癌胚抗原)背景知识：CEA是一种糖蛋白，其组份并不单一，不是某种癌症的特异性抗原，而是一种相关抗原。在成年人中CEA的含量极低。临床应用：1，结肠癌：50%的结肠癌患者CEA浓度会升高。CEA的水平与结肠癌的分期有关，对于III,IV期患者，阳性率在70%以上。对于I,II期的患者，阳性率在30%左右。CEA对于肿瘤的复发敏感度很高，约为80%左右，而且要早于临床其它检查。2，下列良性疾病时CEA浓度也会升高，但是浓度很少超过10ng/ml。•肠道炎症，肾功能不全，结肠息肉，慢性肝炎等非吸烟人群:2.5-5.0ng/ml吸烟人群:7-10ng/mlCarcinoembryonicAntigen(CEA癌胚抗原)灵敏度%50%33%28%27%22%Cut-off(ng/ml)7.07.07.07.44.2在95%特异性时的灵敏度检测范围：0.2-1000ng/ml肺癌的诊断与治疗监测肺癌的诊断与治疗监测CYFRA21-1Cytokeratin19fragments背景知识：Cyfra21-1的抗原是从肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段，细胞角蛋白（CK）是构成细胞骨架的中间丝状体的主要成分之一，它有19个亚型，CK1-CK19。CK19的免疫组化研究表明，覆盖正常支气管树的单层上皮、肺泡表面及呼吸道上皮来源的肿瘤均有CK19表达，但不同组织学类型的癌细胞其CK19的表达强度不同，小细胞肺癌最弱、鳞癌最强、腺癌次之。过去10年中，大量的临床研究资料已充分证实，CYFRA21-1是非小细胞肺癌患者最有价值的血清肿瘤标记物，可能代表了患者体内肿瘤的负荷量，对非小细胞肺癌的诊断、病情监视和疗效判断有较高的临床应用价值。临床应用：肺癌：世界卫生组织（WHO）对肺癌的分型为四种：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞及小细胞肺癌。也有简单的分型为小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)。以血清水平3.3ng/mL为检测界值，1）Cyfra21-1对肺癌的检出率为53%左右，其中鳞癌的检出率达60%左右；2）而对照组21例肺良性疾病均为阴性；3）对非小细胞肺癌有较高特异性，达87%，而灵敏度达52%；4）研究表明：肺癌患者从I期到IV期，Cyfra21-1血清水平呈明显上升趋势；5）术后患者血清Cyfra21-1值明显低于未手术患者；6）Cyfra21-1与患者生存率关系研究表明：Cyfra21-13.6ng/ml的患者生存率明显低于正常值组；膀胱癌用于监测肌浸润性膀胱癌的生长期。研究结果表明，如采用4ng/ml标准，其对膀胱癌检出的敏感性可达96%，特异性可达74%。因此认为CYFRA21-1是一个有用的膀胱肿瘤标记物，不仅对诊断，还可作为随访，特别是对预计膀胱癌的复发具有一定价值。Neuron-SpecificEnolase(NSE)AhighproportionofNSEelevationsnotduetotumorsoccurindialysispatientsandpatientswithleukemicdiseases.背景知识：神经元特异性烯醇化酶(neuronespecificenolase,NSE)，是烯醇酶的异构体。是参与甘油分解的最后一个酶，仅存在于神经元和神经内分泌细胞内及APUD组织。二聚体是该酶分子的活性形式，γ亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌组织，称为NSE。临床应用：小细胞肺癌诊断、鉴别诊断1）(smallcelllungcancer,SCLC)是一种来源于神经内分泌系统的恶性肿瘤，约占肺癌的25%-30%，可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5-10倍以上。恶性程度很高，但对放疗、化疗敏感。SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达65％-100％，目前已公认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物，有报道，NSE水平与SCLC转移程度相关，但与转移的部位无关，NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。2）SCLC与NSCLC（非小细胞肺癌）的鉴别诊断。据报道，如果以20ug/L为诊断界限，90%以上的SCLC呈阳性，而NSCLC阳性率仅为12%左右；3）SCLC与良性肺部疾病的鉴别诊断：据报道，良性肺病的NSE20ug/L阳性率仅为3%左右。神经母细胞瘤神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1-14岁儿童肿瘤的8％-10％。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSF水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。SCC的介绍•鳞状细胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCC)。•最初于1977年