肿瘤标记物在肺癌预后

肿瘤标记物在肺癌预后的临床评估原发性支气管肺癌，简称肺癌（LungCancer）,是世界上最常见的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌在城市中占常见恶性肿瘤的首位，在农村也居第三位，近年来发病率还有明显增高趋势，已经得到广泛的关注。肿瘤标记物（MT）指由恶性肿瘤细胞合成、分泌并释放入血液或体液中的生物活性物质。这些物质反映肿瘤细胞恶性转化过程中各个阶段的细胞表现型及基因的内在特性，并与恶性肿瘤的生长、扩散和发展有联系前言以往对肿瘤标记物与肺癌的关系往往局限于肿瘤标记物对肺癌诊断的参考作用之类的认识。随着分子生物学，免疫学等相关学科的不断发展，发现肿瘤标记物检测除了用于诊断外，对疗效评价及预后评价也有着非常重要意义。目前尚缺乏合理预测肺癌预后的肿瘤标记物最佳组合方式和理论依据。前言为此，收集了我院402例肺癌患者，对影响肺癌患者预后的主要因素进行了初步的分析，对肿瘤标记物对肺癌预后评价的最佳组合模式做了一些探讨，以便对肺癌预后做出比较精确的评价。前言材料与方法设计调查表检索出以往检测过肿瘤标记物患者的姓名和病案号根据调查内容从中筛选出402例肺癌患者的病历借阅、查找和填写所需患者的临床资料逐项填写调查表（电话随诊）临床资料收集肺癌患者的诊断标准一、经痰细胞培养或纤维支气管镜活检证实二、术后病理组织学证实三、临床诊断采集患者空腹静脉血3ml，送我院生化科行肿瘤标记物检测试剂盒是由美国罗氏公司生产制作采用SPSS10.0forWindows软件P＜0.05做为差异有显著性意义的标准数据处理肿瘤标记物测定的方法对可能影响肺癌预后相关因素的初步探讨肿瘤标记物增加速率对肺癌预后影响的相关研究第一次肿瘤标记物增加幅度对肺癌预后影响的相关研究第二部分第三部分第一部分论文结构本研究首先选定了肿瘤标记物增加速率、第一次肿瘤标记物增加数目、转移速率、第一次转移方式、分化程度、病理类型、CEA增加速率和第一次转移数目等相关因素进行COX模型多因素分析，以确定影响肺癌预后的主要因素和次要因素引言第一部分对可能影响肺癌预后相关因素的初步探讨第一部分材料与方法同前对可能影响肺癌预后相关因素的参数用COX模型做了初步的估计（见表1）结果BSEWalddfSig.Exp(B)95.0%CIforExp(B)LowerUpper转移速率.9791.674.3421.5592.662.10070.750肿瘤标记物增加速率61.00648.811.5621.2113.E+26.0001.1E+68CEA增加速率-.047.0205.5721.018.954.918.992病理类型.270.1882.0571.1521.309.9061.892分化程度-.002.226.0001.993.998.6411.555第一次转移方式-.750.4113.3281.068.473.2111.057第一次肿瘤标记物增加数目1.060.27914.431.0002.8871.6714.988肺癌第一次转移数目-.184.517.1271.722.832.3022.293表1影响肺癌预后因素的相关参数各种因素共同作用时的累积生存函数曲线（见图1）结果生存时间(月)6050403020100-101.21.0.8.6.4.20.0-.2累积生存率图1讨论♫肺癌是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一，同时也是死亡率最高的恶性肿瘤之一。♫对肺癌患者的生存率仍存在一定的争议。肺癌患者的累积生存率讨论♫在本研究中，所拟合的曲线图显示了本研究样本所在总体人群总生存率的变化情况。♫由图1可见，肺癌确诊人群在生存时间达到大约33个月以后生存率就已经降至一个非常低的水平，这可能与过去许多年来比较低的医疗水平和健康状况有一定关系。影响肺癌预后的相关因素讨论肿瘤标记物幅度对肺癌预后判断存在着种种的不足：一些非癌疾患对多种肿瘤标记物明显升高，假阳性率较多，特异性不敏感；单项检测存在局限性，使肿瘤标记物敏感性降低；由于肿瘤组织类型复杂，不同肿瘤标记物相关抗原与肺癌的细胞类型之间有交叉。这些问题均直接和间接影响着对肺癌预后的判断。在临床上继续探讨和研究有关肺癌预后不良因素，采用较佳的联合检测方法，建立理想的组合模式，成为当前研究的热点课题之一。讨论讨论本研究表明：第一次肿瘤标记物增加数目（p0.001）和CEA增加速率（p0.05）可以对肺癌的预后发生影响，是影响肺癌预后的主要因素；第一次转移方式可能对肺癌预后有一定的影响（p=0.068），是影响肺癌预后的次要因素。讨论这一切均提示在临床实践中，可以通过将三者相互结合考虑的方式，对肺癌预后做出一个比较理想的判断。引言第一部分的研究发现CEA增高速率是影响肺癌预后的主要因素之一。为此我们进一步对其它肿瘤标记物增加速率对肺癌预后影响及肿瘤标记物增加速率与肿瘤分期和病理类型等因素之间的关系做了进一步的研究。第二部分第二部分肿瘤标记物增加速率对肺癌预后影响的相关研究材料与方法同前结果肿瘤标记物增加速率对肺癌预后的影响CA724增高速率与肺癌预后相关（P=0.004），而同时CA199增高速率（P=0.626）、CA125增高速率（P=0.783）、NSE增高速率（P=0.434）和CYFRA增高速率（P=0.940）与肺癌预后关系不大结果肿瘤标记物增加速率与肺癌分期的关系CYFRA速率（P=0.023）和CA153速率（P=0.021）与肿瘤分期有一定关系，而其它肿瘤标记物速率与肿瘤分期均没有明确关系（P0.05）。结果肿瘤标记物增高速率与病理类型之间的关系CYFRA速率（P0.001）、CA153速率（P=0.016）和CA125速率（P=0.013）均与病理类型相关，而其它标记物的速率与病理类型没有明确相关性（P0.05）。结果PATHOLOG10987654321MeanofCEARATE543210-1图2：对CEA增加速率与病理类型的关系进行统计学分析（病理类型2为腺癌，此时CEA速率明显高于其它病理类型）讨论CA724速率与肺癌预后过去认为CA724是与胃肠癌相关的肿瘤标记物，对其与肺癌之间关系研究甚少。本研究发现CA724增高速率与肺癌预后明确相关（P=0.004），而同时CA199增高速率（P=0.626）、CA125增高速率（P=0.783）、NSE增高速率（P=0.434）和CYFRA增高速率（P=0.940）与肺癌预后关系不大。讨论本研究突破了以往对CA724比较局限的认识，认为CA724增高速率是评价肺癌预后的重要指标，为进一步探讨CA724与肺癌的确切关系提供了坚实的基础。讨论肿瘤标记物速率与肺癌分期肺癌尤其是非小细胞肺癌一般采用国际抗癌联盟修订的肺癌TNM分期。分为0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。细胞角质片段抗原（CYFRA）过去被认为是一种抗细胞角蛋白19水溶性片段单克隆抗体，对鳞癌有着较高的敏感性。与之相似，作为由腺体分泌的粘蛋白，CA153以往被认为一般存在于多种腺癌内，常被用于乳癌及卵巢癌的检测。讨论本研究显示，CYFRA速率（P=0.023）和CA153速率（P=0.021）与肺癌分期明确相关，而其它肿瘤标记物速率与肺癌分期没有明确关系（P0.05）。这一切均提示，CYFRA速率和CA153速率不但可以对肺癌的分期提供有效的参考，尤其可能对肺鳞癌和肺腺癌的分期有着更为重要的作用。讨论WHO将肺癌病理类型分为表皮样癌（鳞癌）、小细胞癌、腺癌和大细胞癌。糖蛋白（CA125）是一种糖链抗原，主要存在于癌组织中，对小细胞癌复发的监测有着非常重要的意义。肺癌患者的病理类型常常由于肿瘤的位置和患者身体状况无法耐受等原因无法取得明确的病理证据。肿瘤标记物速率与肺癌分型讨论本研究显示：CYFRA速率、CA153速率和CA125速率均与肺癌病理类型明确相关，而其它标记物的速率与肺癌病理类型没有确定的相关性。这提示可以通过对CYFRA速率、CA153速率和CA125速率进行监测来间接确认肺癌的病理类型，为由于客观情况而常常无法取得明确病理结果的肺癌患者提供了比较客观的病理分型参考。☆经过对影响肺癌患者预后的主要因素进行了初步的分析，发现第一次肿瘤标记物增高的数目是影响肺癌预后的主要因素之一。为此我们进一步对第一次肿瘤标记物增高的数目与肺癌分型、分化和分期及与肿瘤标记物速率的关系做了相关的探讨。引言第三部分第三部分第一次肿瘤标记物增加的数目对肺癌预后的影响材料与方法同前结果第一次肿瘤标记物增高数目与肿瘤分期、病理和分化之间的关系第一次肿瘤标记物增高数目与肿瘤分期有明确相关性（p0.001），与病理（p=0.823）和分化（p=0.784）无关。结果肿瘤标记物增加速率对肺癌预后的影响（第一次肿瘤标记物增高数目为0时）SurvivalFunctionsFIRMAXNO=0OS6050403020100CumSurvival1.21.0.8.6.4.20.0-.2Missing-censoredMissingMissing-censored33-censored22-censored11-censored00-censored-1-1-censored图3:不同肿瘤标记物增加速率的生存曲线图(当第一次肿瘤标记物增加数目为0时)结果以第一次肿瘤标记物增高数目为分层因素，研究NSE速率对肺癌预后影响（图4）ModelSumofSquaresdfMeanSquareFSig.1Regression1342.62011342.6207.543.008Residual8543.88048177.998Total9886.50049图4:不同NSE增加速率的生存曲线图(当第一次肿瘤标记物增加数目分别为2时)SurvivalFunctionsFIRMAXNO=2OS50403020100CumSurvival1.21.0.8.6.4.20.0-.2NSERATE111-censored-1-1-censored讨论第一次肿瘤标记物与肿瘤速率对肺癌预后的影响以往对肿瘤标记物与肺癌的分型、诊断和治疗等均做了深入的研究，但对第一次肿瘤标记物增高数目与肺癌之间的关系却未见相关报道。本研究发现：在第一次肿瘤标记物增高为0时，肿瘤标记物增高速率与肿瘤预后明确相关（P=0.008）。当肿瘤标记物增高速率与第一次肿瘤标记物增高同时为0时，患者的累积生存率一直稳定居于比较高的水平。讨论这些均提示，肿瘤标记物表现正常的肺癌患者比肿瘤标记物曾经有异常变化的患者预后较好，这与临床实际是比较符合的。讨论讨论NSE增高速率与第一次肿瘤标记物增高数目对肺癌预后的影响神经元特异性烯化酶(NSE)是一类糖代谢酶，对小细胞癌或低分化癌具有较高的临床价值。以往对NSE的研究仅仅局限于肺癌的诊断和分型，而对与肺癌预后的关系研究甚少。本研究显示：在以第一次肿瘤标记物增高数目为分层因素时，NSE增高的速率与肺癌预后相关，这可能对小细胞肺癌预后的判断有着比较重要的作用。讨论肿瘤标记物与肺癌分型、分化和分期有着密切的关系。肺癌的各种病理类型均有其相对特异性的肿瘤标记物，CEA为腺癌特异性的肿瘤标记物，NSE为小细胞癌特异性的肿瘤标记物，CYFRA为鳞癌特异性的肿瘤标记物，大细胞癌没有相对特异性的肿瘤标记物。第一次肿瘤标记物增高数目与肺癌分期、分型和分化的关系讨论通常认为，肺癌的分化和分期越差，肿瘤标记物幅度越高。但由于肿瘤标记物幅度变化的特异性较差，其引起的假阳性率也较高。由于种种主客观原因，肺癌患者的病理、分期和分化也常常难以准确区分。讨论本研究发现第一次肿瘤标记物增高数目与肿瘤分期有关（p0.001），而与病理（p=0.823）和分化（p=0.784）无关。这提示对肺癌而言，肿瘤标记物的特异性是相对的，不具有一一对应的诊断价值，而其同时增高的数目对预后判断有价值，即增高数目越多，预后越差，生存期越短。而增高幅度对预后价值不大。结论本研究表明第一次肿瘤标记物数目增加是影响肺癌预后的主要因素。第一次肿瘤标记物增高