09章糖代谢2

第三节葡萄糖异生Gluconeogenesis*概念糖异生(gluconeogenesis)是指从非糖化合物转变为葡萄糖的过程。*部位主要在肝、肾细胞的胞浆及线粒体。*原料主要有丙酮酸、乳酸、甘油、生糖氨基酸、三羧酸循环中间代谢物等。一、糖异生途径糖异生途径(gluconeogenicpathway)：从丙酮酸生成葡萄糖的具体反应过程。过程：糖异生途径与酵解途径大多数反应是共有的、可逆的；酵解途径中有3个由关键酶催化的不可逆反应。在糖异生时，须由另外的反应和酶代替。GluG-6-PF-6-PF-1,6-2PATPADPATPADP1,3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸2-磷酸甘油酸丙酮酸磷酸二羟丙酮3-磷酸甘油醛NAD+NADH+H+ADPATPADPATP磷酸烯醇式丙酮酸1.丙酮酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)丙酮酸羧化酶(pyruvatecarboxylase)，辅酶为生物素,乙酰-CoA别构激活剂磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶草酰乙酸丙酮酸线粒体中丙酮酸的羧化作用丙酮酸苹果酸草酰乙酸丙酮酸羧化酶位于线粒体基质果糖-1,6-二磷酸果糖-6-磷酸Pi果糖-1,6-二磷酸酶2.果糖-1,6-二磷酸转变为果糖-6-磷酸AMP和果糖-2,6-二磷酸为果糖-1,6-二磷酸酶的别构抑制剂3.葡萄糖-6-磷酸水解为葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶活性受底物水平调控脑、肌肉中不存在葡萄糖-6-磷酸酶6-磷酸葡萄糖葡萄糖Pi葡萄糖-6-磷酸酶糖异生途径乳酸生糖氨基酸丙酮酸CO2，H2OATPADP+Pi丙酮酸羧化酶（线粒体）草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸GTPGDP，CO2磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2-磷酸甘油酸烯醇化酶3-磷酸甘油酸磷酸甘油酸变位酶1、3-二磷酸甘油酸ATPADP磷酸二羟丙酮3-磷酸甘油醛NADH+H+NAD+，Pi3-磷酸甘油醛脱氢酶1，6-二磷酸果糖醛缩酶6-磷酸果糖果糖二磷酸酶6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖异构酶葡萄糖葡萄糖-6磷酸酶3-磷酸甘油酸激酶糖酵解关键酶：己糖激酶磷酸果糖激酶I丙酮酸激酶总反应２丙酮酸+4ATP+2GTP+2NADH+2H++4H2O→葡萄糖+4ADP+2GDP+2NAD++6Pi二、糖酵解与糖异生糖酵解葡萄糖→2丙酮酸产生:ATP,NADH糖异生2丙酮酸→葡萄糖消耗:ATP/GTP,NADH2262三、糖异生与塘酵解的调节果糖-6-磷酸果糖-1,6-二磷酸磷酸果糖激酶Ｉ果糖二磷酸酶ADPATPPi葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶己糖激酶ATPADPPiPEP丙酮酸草酰乙酸丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶ATPADPCO2+ATPADP+PiGTP磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶GDP+Pi+CO2果糖-6-磷酸果糖-1,6-二磷酸ATPADP磷酸果糖激酶I,PFKIPi果糖1，6二磷酸酶果糖-2,6-二磷酸AMP果糖-6-磷酸与果糖-1,6-二磷酸之间磷酸果糖激酶-2PFK-2磷酸果糖激酶活性的调节低血糖时胰高血糖素↑，PKA↑，PFK-2→FBPase-2,F-2.6-2P↓,PFK-1↓,EMP↓,血糖↑高血糖时胰高血糖素↓，PKA↓，FBPase-2→PFK-2,F-2.6-2P↑，PFK-1↑，EMP↑，血糖↓FBPase-1：果糖二磷酸酶IFBPase-2：果糖二磷酸酶II双功能蛋白磷酸烯醇式丙酮酸与丙酮酸之间PEP丙酮酸ATPADP丙酮酸激酶1,6-二磷酸果糖丙氨酸乙酰CoA草酰乙酸丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶ADP四、糖异生的生理意义维持血糖（80—120mg/100ml血）浓度恒定,保证脑（120g葡萄糖/天)、红细胞等组织的正常功能。调节酸碱平衡，消除肌肉中乳酸和丙酮酸等的积累。五、乳酸循环(lactosecycle)———（Cori循环）生理意义①乳酸再利用，避免了乳酸的损失。②防止乳酸的堆积引起酸中毒。第四节三羧酸循环tricarboxylicacidcycle一、葡萄糖在有氧条件下彻底氧化，产生H2O、CO2和能量第一阶段：酵解途径第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧第三阶段：三羧酸循环及氧化磷酸化G（Gn）丙酮酸乙酰CoACO2NADH+H+FADH2H2O[O]ATPADPTCA循环胞液线粒体二、丙酮酸的氧化脱羧丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧转变为乙酰CoA(acetylCoA)。丙酮酸乙酰CoANAD+,CoASHCO2,NADH+H+丙酮酸脱氢酶复合体总反应式:COOHC=OCH3丙酮酸脱氢酶复合体E1：丙酮酸脱氢酶辅基：TPP作用：丙酮酸氧化脱羧E2：二氢硫辛酰转乙酰基酶辅基：硫辛酰胺作用：将乙酰基转移到CoAE3：二氢硫辛酰脱氢酶辅基：FAD作用：将还原型硫辛酰胺转变为氧化型羟乙基-TPP硫辛酰胺乙酰二氢硫辛酰胺二氢硫辛酰胺乙酰CoA丙酮酸E1：丙酮酸脱氢酶E2：二氢硫辛酰转乙酰基酶E3：(依赖FAD)二氢硫辛酰脱氢酶丙酮酸脱氢酶的调节别构调节：ATP、NADH、乙酰-CoA、脂肪酸抑制酶活性AMP、CoASH、NAD+是酶的别构激活剂共价调节：可逆磷酸化作用丙酮酸脱氢酶＋ATP丙酮酸脱氢酶-P＋ADP磷酸酶（有活性）（无活性）激酶三、三羧酸循环柠檬酸循环（citricacidcycle）：循环的第一个中间产物为柠檬酸。三羧酸循环(tricarboxylicacidCycle,TCA)：柠檬酸含三个羧基Krebs循环：HansKrebs1953年诺贝尔医学与生理学奖CoASHNADH+H+NAD+CO2NAD+NADH+H+CO2GTPGDP+PiFADFADH2NADH+H+NAD+H2OH2OH2OCoASHCoASH⑧①②③④⑤⑥⑦②H2O①柠檬酸合酶②顺乌头酸梅③异柠檬酸脱氢酶④α-酮戊二酸脱氢酶复合体⑤琥珀酰CoA合成酶⑥琥珀酸脱氢酶⑦延胡索酸水化酶⑧苹果酸脱氢酶ATP草酰乙酸柠檬酸顺乌头酸异柠檬酸α-酮戊二酸琥珀酰CoA琥珀酸延胡索酸苹果酸~小结①三羧酸循环的概念：指乙酰CoA和草酰乙酸缩合生成含三个羧基的柠檬酸，反复的进行脱氢脱羧，又生成草酰乙酸，再重复循环反应的过程。总反应：CH3COCoA＋3NAD＋＋FAD＋GDP＋Pi＋2H2O→2CO2＋3NADH＋3H＋＋FADH2＋GTP＋CoASH②TCA过程的反应部位：线粒体。③三羧酸循环的要点经过一次三羧酸循环：消耗一分子乙酰CoA，经历：四次脱氢，二次脱羧，一次底物水平磷酸化生成：1分子FADH2，3分子NADH+H+，2分子CO2，1分子GTP。C2+C4→C6→C6→C6→C5→C4→C4→C4→C4关键酶：柠檬酸合成酶异柠檬酸脱氢酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体④整个循环反应为不可逆反应三羧酸循环的调节底物的可用性调节乙酰CoA进入三羧酸循环的调节底物的可用性调节乙酰CoA水平草酰乙酸浓度乙酰CoA进入三羧酸循环的调节——限速酶的调节[ATP]/[ADP][NADH]/[NAD+]柠檬酸合酶产物柠檬酸的反馈抑制琥珀酰CoA、NADH、ATP和脂酰CoA为抑制剂ADP是酶的别构激活剂异柠檬酸脱氢酶ATP为别构抑制剂ADP、Ca2+为别构激活剂α-酮戊二酸脱氢酶复合体反应产物琥珀酰CoA和NADH的反馈抑制Ca2+为别构激活剂乙酰CoA柠檬酸草酰乙酸琥珀酰CoAα-酮戊二酸异柠檬酸苹果酸NADHFADH2GTPATP异柠檬酸脱氢酶柠檬酸合酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体–ATP+ADPADP+ATP–柠檬酸琥珀酰CoANADH–琥珀酰CoANADH+Ca2+Ca2+①ATP、ADP的影响②产物堆积引起抑制③循环中后续反应中间产物别位反馈抑制前面反应中的酶④其他，如Ca2+可激活许多酶三羧酸循环的调节丙酮酸丙酮酸脱氢酶复合体ATP,乙酰-CoA,NADH,脂肪酸–+ADP,CoA,NAD+,Ca2+有氧氧化的调节关键酶①酵解途径：己糖激酶②丙酮酸的氧化脱羧：丙酮酸脱氢酶复合体③三羧酸循环：柠檬酸合酶磷酸果糖激酶I丙酮酸激酶异柠檬酸脱氢酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体有氧氧化的调节通过对其关键酶的调节实现。ATP/ADP或ATP/AMP比值全程调节。该比值升高，所有关键酶均被抑制。氧化磷酸化速率影响三羧酸循环。前者速率降低，则后者速率也减慢。三羧酸循环与酵解途径互相协调。三羧酸循环需要多少乙酰CoA，则酵解途径相应产生多少丙酮酸以生成乙酰CoA。三羧酸循环的生理意义是三大营养物质氧化供能的共同途径；是三大营养物质代谢联系的枢纽；为其它物质代谢提供小分子前体；血红素嘧啶嘌呤有氧氧化生成的ATPH++e进入呼吸链彻底氧化生成H2O的同时，ADP偶联磷酸化生成ATP。NADH+H+H2O、2.5ATP[O]H2O、1.5ATPFADH2[O]反应辅酶ATP第一阶段葡萄糖→6-磷酸葡萄糖-16-磷酸果糖→1,6-双磷酸果糖-12×3-磷酸甘油醛→2×1,3-二磷酸甘油酸NAD+2×3或2×2*2×1,3-二磷酸甘油酸→2×3-磷酸甘油酸2×12×磷酸烯醇式丙酮酸→2×丙酮酸2×1第二阶段2×丙酮酸→2×乙酰CoA2×3第三阶段2×异柠檬酸→2×α-酮戊二酸2×32×α-酮戊二酸→2×琥珀酰CoA2×32×琥珀酰CoA→2×琥珀酸2×12×琥珀酸→2×延胡索酸FAD2×22×苹果酸→2×草酰乙酸NAD+2×3净生成38(或36)ATPNAD+NAD+NAD+葡萄糖彻底氧化生成的ATP*取决于NADH+进入线粒体的途径2x2.5或2x1.5*2x2.52x2.52x2.52x2.52x1.532(或30)ATP柠檬酸循环中间物的回补补充柠檬酸循环中间物用于其它途径时的浓度降低丙酮酸→草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸→草酰乙酸一些氨基酸可回补TCA：Glu,Asp等四、乙醛酸循环（GlyoxylateCycle）存在：植物、某些无脊椎动物及微生物酶：异柠檬酸裂解酶，苹果酸合酶部位：乙醛酸循环体、线粒体意义：乙酰CoA(脂代谢)→4碳、葡萄糖，微生物能源，植物种子萌发异柠檬酸琥珀酸乙醛酸苹果酸乙醛酸循环与三羧酸循环第四节磷酸戊糖途径PentosePhosphatePathway概念磷酸戊糖途径是指由葡萄糖6-磷酸生成磷酸戊糖及NADPH+H+，前者再进一步转变成3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖的反应过程。一、磷酸戊糖途径的反应过程*细胞定位：胞液*反应过程可分为二个阶段第一阶段：氧化反应生成磷酸戊糖，NADPH+H+及CO2第二阶段则是非氧化反应包括一系列基团转移。CCCCCOO—CH2OHOHOHOHHHHOHPP6-磷酸葡萄糖酸CH2OHC=OCCCH2OOHOHHHPP5-磷酸核酮糖NADPH+H+NADP+⑴H2ONADP+CO2NADPH+H+⑵6-磷酸葡萄糖脱氢酶6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶HCOHCH2OHCO6-磷酸葡萄糖CCCCCCH2OHOHOHOHHHHOHHOPP6-磷酸葡萄糖酸内酯CCCCC=OCH2OHOHOHHHHOHOPP5-磷酸核糖1.磷酸戊糖生成催化第一步脱氢反应的6-磷酸葡萄糖脱氢酶是此代谢途径的关键酶。两次脱氢脱下的氢均由NADP+接受生成NADPH+H+。反应生成的磷酸核糖是一个非常重要的中间产物。G-6-P5-磷酸核糖NADP+NADPH+H+NADP+NADPH+H+CO22.基团转移反应每3分子6-磷酸葡萄糖同时参与反应，在一系列反应中，通过3C、4C、6C、7C等演变阶段，最终生成3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖。3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖，可进入酵解途径。因此，磷酸戊糖途径也称磷酸戊糖旁路(pentosephosphateshunt)。5-磷酸核酮糖(C5)×35-磷酸核糖C55-磷酸木酮糖C55-磷酸木酮糖C57-磷酸景天糖C73-磷酸甘油醛C34-磷酸赤藓糖C46-磷酸果糖C66-磷酸果糖C63-磷酸甘油醛C3第一阶段第二阶段5-磷酸木酮糖C55-磷酸木酮糖C57-磷酸景天糖C73-磷酸甘油醛C34-磷酸赤藓糖C46-磷酸果糖C66-磷酸果糖C63-磷酸甘油醛C36-磷酸葡萄糖(C6)×36-磷酸葡萄糖酸内酯(C6)×36-磷酸葡萄糖酸(C6)×35-磷酸核酮糖(C5)