晶型研究

1、晶型概述2、CTD资料中晶型研究3、纯化与晶型多晶现象：晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空间呈周期性有序排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有各种类型。同一晶体有两种或两种以上晶型存在，即单一化合物或单质结晶同时存在两种或两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现象称为多晶型现象。晶型分类：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。（晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数药物的晶型均属此类；晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型；药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体，称为色多晶型；药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型，亦称溶剂加成物）无定型：分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格为何研究晶型晶型影响•原料药稳定性•生物利用（BCS分类——体外表现为制剂溶出行为）•制剂稳定性ICHQ6A：3.3.1.（c）中提到多晶型的控制FDA行业指南-药物固体多晶型：比较详细的提到了多晶型重要性，控制标准等中国暂无专门的指导原则，但新药申报要求进行晶型研究，参见申报资料多晶型研究的分析方法振动光谱法：拉曼、红外——不同晶型分子之间的某些化学键长、键角会有所不同，致使其振动一转动能级不同，从而具有不同的振动光谱。X—射线衍射法：单晶X射线分析、粉末X射线分析——当单色X射线照射样品时，由不同晶面产生的衍射线在全空间构成一幅衍射图谱，采用晶面间距d或掠射角θ及衍射峰强度来定量表示衍射图谱。不同的化合物或同一化合物的不同晶型均具有特征的衍射图谱。显微镜法：热台显微镜——热台显微镜能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，是简便有力的工具。偏光显微镜可用来研究晶体的光学性质，鉴别药物结晶。SEM是现在常用的研究药物多晶型的手段。热分析法：DSC、TGA——不同晶型在升温(或冷却)过程中的吸、放热峰通常会有差异，从而可根据曲线的不同来确定不同的晶型。DSC一般是辅助其他分析方法来确定晶型的转换。固态核磁：不同晶型或同一晶胞内不同构型分子的同一原子核因局部的化学环境不同，从而在NMR图谱中处于不同的位置。固体核磁共振技术常分析的原子包括13C、31P、15N、25Mg和23Na。SSNMR可用于多晶型的结构确证和定性定量研究：(1)结构确证。Goeff等根据磺胺甲基噻唑多晶型的SSNMR图谱中C1、C3和C5裂分为多重峰得出其晶胞内至少存在2种结晶学上不等价分子的结论。XRD定量研究无定型粉末表征温度对晶型的影响湿度对晶型的影响TGA对水分及溶残等的监测DSC定量研究单晶衍射的应用见xx项目单晶检测报告2、CTD要求的晶型研究1、与原研制剂一致性(参比制剂、空白辅料、文献)：XRD,DSC,TGA2、晶型的共性研究：加热，研磨，压片3、晶型的稳定性：加速试验，长期稳定性试验4、多晶型研究——溶剂筛选以上为原料药晶型研究内容结论：晶型稳定及一致性。3、晶型与纯化溶解度曲线的操作：标准曲线和溶解度测定亚稳态广义亚稳态析晶温度，晶种（优良）等对晶型和粒径的影响，以及多晶现象表现晶体生长过程图解实施例XXXX盐酸盐纯化：原研纯度较高，仅4个杂质，最大单杂0.05%，该品种有3种晶型自研品种纯化之前：11个杂质，最大单杂0.16%尝试的方法：换盐（丁二酸盐），硅胶柱层析，离子交换树脂，重结晶等成功方法：转晶（晶胞改变），3个杂质，最大单杂0.03%XXX汀：目标物为A/B混和晶，通过优良的晶种，60-80度植入晶种XXX钠盐：粒径改变，制备溶出度合格的片剂卓国清2014.08.14