中药注射剂

中药注射剂的特点及安全使用临床药学2014年9月内容摘要1.引言2.概念3.发展历程4.中药注射剂分类5.中药注射剂特点6.中药注射剂ADR回顾7.ADR特点8.ADR原因及临床使用9.如何减少ADR一、引言中医中药的名称，是20世纪内才出现的。与其他科学技术一样，直到新兴的西医西药传人中国之后，才有了中西医药之分，中医药和西医药，是相对而言的。总的说来，在上古时代，埃及、希腊等文明古国的药学知识，比中国更丰富，但是，欧洲自进入中古黑暗时代，就停滞不前了。中药不同于国其他科学技术学科，它源远流长，是一个伟大的历史文化宝库。我们充分的论据证明，从公元2—3世纪汉代后期的《神农本草经》、《伤寒论》、《金匮要略》，到1765年清代中期的《本草纲目拾遗》，约1500年间，我国药学水平居于世界前列。此后西方后来居上，化学药品占了统治地位。chinesemedicineinjection，CMI二、中药注射剂概念：《中国药典》一部的定义是“系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。”制剂若为液体，则称为中药注射液或中草药注射液；若为粉末则称为中药粉针剂或中草药粉针剂。《中药药剂学》的定义是“以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂。《中药注射剂学》的定义是“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂”。三、中药注射剂的发展历程中药注射液的诞生标志:20世纪30年代：柴胡注射液50年代中期到60年代初：研制出“抗601注射液”、“20l—2(板蓝根)注射液等20多个品种用于临床70年代，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的就有700多种1995-2005年间,全国中药注射剂市场平均增长率高达35%,最近三年的增长率超过60%chinesemedicineinjection，CMI目前我国生产中药注射剂的企业近400家批准生产的注射剂有120多种70种被分别载入中国药典和部颁标准中药注射剂的临床应用情况2008年九大城市（北京、广州、南京、沈阳、郑州、成都、重庆、西安、哈尔滨）调查结果，医院采购中，中药注射剂采购金额高居中药制剂第一位,中药注射剂临床应用量较大临床应用，三类最多（占92.7％）心血管58.1%抗感染10.2%抗肿瘤24.4%中药注射剂按功能主治可以分为以下几类：1．清热类具有清热解毒功效的中药注射剂占多数，多用于抗细菌和病毒感染，用于耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体四、中药注射剂分类药理分类药品名称主要中药成分功效1.清热类醒脑静注射液人工麝香、栀子、郁金、冰片抗脑缺血损伤所用柴胡注射液柴胡治疗感冒、流行性感冒及疟疾等发热2．补益类主要用于各类虚证，具有补益作用的中药注射剂。药理分类药品名称主要中药成分功效2.补益类参麦注射液红参、麦冬益气固脱，养阴生津，生脉参附注射液红参、附片回阳救逆，益气固脱黄芪注射液黄芪益气养元，扶正袪邪，养心通脉，健脾利湿刺五加注射液刺五加平补肝肾，益静壮骨，亦用于冠心病、心绞痛3．活血类主要用于心脑血管疾病．涉及脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、冠心病、心绞痛等。药理分类药品名称主要中药成分功效3.活血类注射用丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐活血化瘀通脉注射用血塞通三七总皂苷活血化瘀通脉注射用血栓通三七总皂苷活血化瘀通脉舒血宁注射液银杏叶提取物扩张血管、改善微循环红花注射液红花治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。丹红注射液丹参、红花活血化瘀通脉冠心宁注射液丹参、川芎活血化瘀通脉香丹注射液丹参、降香扩张血管、增进冠状动脉血流量苦碟子注射液茎苦荬菜活血止痛、清热祛瘀注射用灯盏花素灯盏花素中风后遗症，冠心病，心绞痛4．抗肿瘤类对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面，主公用于放化疗的减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药，提高患者生存质量药理分类药品名称主要中药成分功效4.抗肿瘤类华蟾素注射液干蟾皮提取物解毒、消肿、止痛5.扶风类主要用于风湿性关节炎药理分类药品名称主要中药成分功效5.扶风类复方当归注射液当归、川芎、红花活血通经，祛瘀止痛。6.其他除以上五类以外．中药注射剂在治疗皮肤病、痔疮等病种上也显示了一定的优势，此外，有一类特殊注射剂为中药来源的化学药品，即最初从中药中提取分离、现已人工合成的注射剂药理分类药品名称主要中药成分功效6.其他类注射用炎琥宁炎琥宁清热解毒、抗病毒天麻素注射液天麻素眩晕、脑供血不足丹皮酚磺酸钠注射液丹皮酚磺酸钠风湿性关节炎丹参川芎嗪注射液丹参、盐酸川芎嗪闭塞性脑血管疾病注射用七叶皂苷钠七叶皂苷钠脑水肿、创伤、肿胀五、中药注射剂的特点静脉给药：优点：1.吸收快、起效快、血药浓度高；2.有效原形吸收完全，无首过效应；3.与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度高缺点：没有生物屏障，易引起溶血、过敏等不良反应。肌肉注射：药物成分经肌肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。过去各地方批准的老品种多为肌肉注射液优点：有效成分原形吸收，药效作用也较快。缺点：1.生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。2.刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。中药注射剂使传统中医药在急重症领域发挥了积极作用同时，已成为药品不良反应的高发地带近10多年来，我国中药注射剂不良反应报告不断增加1960－1993年780篇3009例中药不良反应报道中，注射剂引起的仅占6.3％；1990－1999年460篇1291例中药不良反应报道中，注射剂引起的占55.62％2001-2003年中药ADR报告数量占ADR报告总数的13.5%,中药注射液ADR报告占中药ADR的77.5%2005年，清开灵、双黄连、葛根素、复方丹参、茵栀黄、鱼腥草等中药注射液占中药ADR的75%六、中药注射剂ADR回顾葛根素事件2002年,首次通报严重ADR2003年，再次警示“葛根素注射液可引起急性血管内溶血”；2004年，SFDA要求修改药品说明书，以提醒医务人员和患者注意用药安全。数据显示，通报发布后的2003年1月1日至2005年6月30日期间，使用葛根素注射液发生严重不良反应报告30例，其中有11例死亡。仅仅在2005年1月1日至2005年6月30日之间，就有6例死亡报告鱼腥草事件2003年8月，首次通报鱼腥草注射液可能引起严重不良反应。截止2006年6月，国家ADR监测中心共收到鱼腥草注射液不良反应报告5448例。严重ADR258例，死亡44例。2006年6月1日暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂。刺五加事件2008年10月6日，SFDA接到报告，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批次刺五加注射液出现严重不良反应，3例死亡2008年10月14日通报检验初步结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。茵栀黄事件2008年10月19日上午，卫生部召开紧急电视电话会议，陕西省延安市志丹县医院使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿死亡。双黄连事件2009，2月9日至10日，青海省大通回族土族自治县发生3例疑似双黄连注射液使用不良反应事件，并造成1例死亡2009年２月1２日晚，卫生部新闻办发出紧急通知，要求立即暂停使用、销售并封存黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的“双黄连注射液”SFDA公布的出现严重ADR的中药注射剂1.双黄连注射液2.鱼腥草注射液3.清开灵注射液4.穿琥宁注射液5.刺五加注射液6.茵栀黄注射液7.葛根素注射液8.丹参注射液9.香丹注射液10.莲必治注射液12.血栓通注射液13.灯盏花素注射液14.七叶皂甙注射液15.参麦注射液16.生脉注射液17.红花注射液17.喜炎平注射液18.脉络宁注射液19.柴胡注射液20.路路通注射液近年来重点通报的品种近年来国家药品不良反应监测中心发布《药品不良反应信息通报》，重点通报了以下品种：葛根素注射液双黄连注射剂鱼腥草注射液清开灵注射剂刺五加注射液炎琥宁注射剂茵枝黄注射液红花注射液剂表1不良反应临床症状中药注射剂不良反应的表现表2ADRs表现及涉及的系统表3引起ADRs前10位药物及ADRs表现发生ADR例数较高的注射剂七、中药注射剂不良反应的特点1、多发性和普遍性几乎所有的中药注射剂，肌内、静滴，均出现过不良反应。绝大多数由静脉给药引起。清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类，使用频率相关。注射剂发生ADR的例次比口服制剂、外用药多而且重。2、临床表现的多样性涉及多系统、多器官报道较多：心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统、皮肤粘膜和神经系统损害。变态反应多见2/3以上为变态反应，表现形式多样，可发生于任何系统和器官。多表现为典型的Ⅰ型变态反应，具有突发突止的特点。ADR类型及构成比注：为便于表述,系统分类中加上了变态反应，并细分为过敏反应、药疹、过敏性休克。过敏反应指出现全身性的过敏症状，包括药疹,头晕、心慌、出汗等一系列症状，但未达到过敏性休克的程度；药疹指仅出现各种的皮疹而没有全身的过敏症状。1975～2001年国内公开发表的医学、药学期刊。可能发生ＡＤＲ的ＴＣＭＩ有51种,计2600例。3、不良反应的不可预知性由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。4、批与批之间不良反应的差异性由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射液发生不良反应的类型可能不同，无法做出确切的结论。有中药注射剂的不良反应的报道就与生产的批次有关。Why???八、中药注射剂产生ADR原因一、制剂自身原因1.中药材质量不够稳定中药材质量缺乏统一的质量规范2.处方组成药物选择的误区3.大部分提取工艺粗放简单工艺落后的直接结果，ADR增多4.质量控制手段较低、标准不统一5.上市前临床试验的局限中药注射剂产生ADR原因二、临床不合理用药《药品不良反应信息通报》中及我院临床不合理使用，主要表现如下：超适应症用药；超剂量应用；溶媒选择或剂量不当联合用药；过敏体质用药；特殊人群用药1.超适应症用药不问起病原因，不管是否对症，临床往往流行：发烧→清开灵针感染→双黄连针心血管病→复方丹参针以清开灵为例主要成分：珍珠母、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩、金银花等功效：清热解毒、化痰通络、醒神开窍适应症：治疗上呼吸道感染、肺炎、高烧注意：发烧≠清开灵。“有表证恶寒发热者慎用！”国家不良反应中心收到清开灵注射剂严重不良反应/事件报告显示，11%的病例存在明显超适应症用药现象，用于风寒感冒或肺气肿，甚至用于高血压、心脏病、子宫肌瘤等2.超剂量应用国家不良反应中心数据库报告分析显示：超剂量使用是ADR重要诱因。特别是老年人、儿童超剂量使用。数据库报告显示，使用双黄连发生严重不良反应/事件的儿童患者中，27%存在不同程度的超剂量用药现象以血塞通为例注射用血塞通说明书静脉滴注：一日一次，一次200-400mg；静脉注射一次200mg临床上超剂量使用情况典型病例：患者，男，63岁，因脑梗塞静脉滴注注射用血塞通800mg。用量与说明书不符，超剂量使用。静脉输液给药剂量不合理药品名称不合理剂量推荐剂量注射用血塞通800mg/次，qd200-400mg/次，qd注射用血栓通600mg/次，qd250-500mg/次，qd红花注射液40ml/次，qd5-20ml/次，qd丹参川芎嗪注射液15ml/次，qd5-10ml/次，qd天麻素注射液1000mg/次，qd600mg/次，qd3.溶媒选择与溶媒量不当中药注射剂的稀释溶媒非常关键---其成分复杂，且受液体浓度、PH值及储存时间等多种因素影响，与不当溶媒配伍往往会发生变化。静脉输液溶媒种类不当药品名称错误溶媒建议溶媒注射用血塞通