中药新药研发-张刘伟.ppt.

中药新药研发现状及遭遇瓶颈汇报人：张刘伟学号：20180559451、药物的来源及发现2、中药与中药新药的概念3、中药新药研发的现状4、中药新药研发遭遇的瓶颈5、基础理论在新药研发中的作用目录1、药物的来源三类（从来源分）：化学药物中药与天然药物生物药药物是如何发现的1）西药是如何发现的①从天然产物中发现(植物、抗生素内源性活物质等)②从现有药物改进③进行药物筛选④根据生理病理机制设计有些药物发现是几个途径综合的结果①从天然产物中发现从传统的药用植物中，分离提取其药用有效成分，具有强烈的生理活性产物，如吗啡、奎宁、阿托品、麻黄素、利血平、洋地黄等和具有抗癌作用的紫杉醇等。①从天然产物中发现细菌在代谢中可产生一些抑制其它微生物在其周边生长的物质，是各种抗生素的来源（如青霉素的发现）。从青霉素的发现开始，现已发展成一系列的如链霉素、土霉素、红霉素等重要的抗感染药物。②从现有药物改进。以现有药物为基础，进行结构改造和结构修饰。例如，现在使用的一大批半合成青毒素是针对天然青霉素G的不耐酸，不耐酶的缺点进行结构改造而得到的。如四环素类的强力霉素和米诺霉素等。③用药理模型筛选新药。利用药理模型，筛选大量的化合物。例如抗梅毒药物的研究，是第一个具有现代科学意识的药物筛选的实例。随着相关的各门学科——生理，病理，生化，分子结构，x-射线衍射结晶学，计算机，统计学等学科的进展，人们从不同的思路研究提高新药筛选命中率的方法。在筛选方法上，还发展了用受体、酶、细胞培养等建立体外药理筛选模型。④根据生理病理机制设计现代生理学认为，人体内存在一个异常复杂的信息交换系统，人体被代谢信使(酶或受体)所控制，每一个信使都有特定的识别部位（靶点）。参与代谢的酶有识别其作用底物的活性，如果抑制该酶的作用有利于疾病的治疗，我们就可用酶的底物作先导化合物，设计酶的抑制剂，用作治疗药物。酶和受体，二者都是有分子识别的高度专一的靶点。只有结构适当的物质，才能与之作用。而这种适当的化学结构正是药物设计的极好的起始结构。中药新药发现的主要途径2）、中药是如何发现的？途径3：中医病因病机理论+中药配伍理论指导组方——工艺制剂研究——临床研究——中药新药途径2：古方、验方、秘方——药学研究——药理药效研究——临床研究——中药新药途径1：单方、验方、秘方——有效部位/单体成分筛选—药理药效研究——临床研究——中药新药文献古籍、临床名方、天然产物、国外天然药物活性筛选收集样品并提取粗提物体外方法体内方法有活性无活性分离结构鉴定活性跟踪有效部位有效成分活性先导化合物结构优化构效关系研究活性化合物新药研发新药研发有效部位新药有效成分新药新药研发新化学药中药新药发现流程代谢产物体内代谢研究活性筛选活性化合物2、中药与中药新药的概念凡是以中医药学理论为指导（如性味归经、升降浮沉、功效主治、七情配伍等），来解释其作用和用途，并用以防病、治病、保健的药用物质及其制剂，均可称为中药。简言之，就是能够在中医药理论指导下应用的药物。新药和中药新药2007年10月1日新《药品注册管理办法》，规定新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。中药新药是指我国未生产过的中药（通常指复方中药），已生产的中药凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属于中药新药范畴（1985年《新药评审办法》）。新药分类：1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。3、中药新药研发的现状成果丰硕：自1985年国家实施新药审评制度以来，至今已有近3000个中药新药获准上市。如1999年，国家药监局批准进入临床研究的中药新药达到600余种，批准生产的新药达到101种，而当年全世界首次上市的新药也不过33种。到了2001年，我国批准的中药新药更高达348种。问题很多，可是真正在临床确有疗效，能长期占据市场，带来较好经济效益的中药新药却是凤毛麟角。在国际草药市场中，我国中药出口额仅占当年世界草药贸易额的3%左右，而且主要是以中药材、饮片和提取物的出口，中成药仅占15.4%。低水平和高水平重复严重，缺少具有独立知识产权的高水平中药新药。疗效差、剂型落后、质量难以有效控制。仿制药充斥市场。大部分未产业化，少数产业化，极少数形成“重磅炸弹”。造成这一现象的表层原因一，重工艺和质控、轻有效处方筛选在研制新药时，往往更重视制剂工艺和质量控制的研究而忽视对处方有效性的筛选。实际上处方本身有效与否，决定着做成的新制剂是否有效。疗效是中药制剂的生命，工艺和质控的目的是提高药效。如果舍本逐末，一味地追求工艺水平的高、新，而不顾临床疗效，那最后所得可能是一堆高科技废物。所以，中药制剂现代化必须以确切的临床疗效为基础，没有疗效，其先进性也就失去意义。深层原因二、重基础（药学、药理、毒理）轻临床当前在中药新药研发和评审中，重药学、药理、毒理研究轻临床研究的现象较为普遍，新药临床试验的中心地位未得到应有的重视。中药新药审批“严进宽出”，即对新药临床前研究要求高，申请新药临床批文难，淘汰率高，而一旦获得新药临床试验批文，则基本上都能通过临床试验，而顺利拿到生产批文。临床试验风险较小。由于对临床研究的不重视，要求不严格，因而一些临床研究基地对新药临床研究不认真负责，对新药疗效的评价不仔细。不客观，甚至敷衍、编造临床研究记录。三、忽视中药材来源、品种、产地、炮制方法的研究在新药药学研究部分，侧重于成分的提取和质控的研究而忽视对中药材来源、品种、产地、资源及炮制方法的研究，而我们知道，不同来源、产地的中药材其质量可能会有很大区别，品种、炮制方法不同，药材的成分也会有很大不同。如果不认真核对，用质次的药材或炮制方法不恰当的药材投料，就会直接影响产品的质量与疗效。究其根本原因：是中药研发的指导思想错误，缺乏中医药理论的指导，沿用西药新药研发的模式进行中药新药的研发。4、中药新药研发遭遇的瓶颈中药新药的开发与西药新药的开发有着明显的不同。西药的开发主要是一个从实验室到临床的过程；而中药新药的开发应该是一个从临床到实验室，再从实验室到临床的过程。临床是中医药研究的基础，中药新药开发更是如此，开发无效或临床疗效并不理想的产品的生命周期也将是非常短暂的。①轻视临床疗效中医强调整体观念，讲究理、法、方、药一脉相承。想从某一方面单独变革，都会打破一脉相承的整体关系，都是将医与药分离，很难行得通。许许多多疗效卓著、历代承传的名方名药，就是历代医学家根据临床需要而按照中药药理与组方原则制订的。疗效好又能重复的便会流传下来，或制成成药。②、医与药分离，很难行得通③中药新药临床研究标准化问题严重影响中药新药开发药由于中医疾病证候没有统一的规范，往往由研究者来制定证候和疗效评定标准，导致研究结果的判定不一致，可信度差。因此，应该将重点放在深化中医证候的研究上，通过大样本临床病证流行病学调查，制定统一的证候规范和疾病临床疗效评定标准，以此推动中医临床研究的科学化、标准化和规范化，从而促进中药新药研发规范的研究与制定。④新药处方筛选往往凭经验，缺乏可操作的客观标准现在新药处方来源多是来自临床验方或经典方，一般都在10～20味药左右，而在当前新药研究技术要求逐步严格的情况下，即使是开发中药六类新药，一般也控制在10味药以内，否则工作量和工作难度都加大很多，缺乏可操作性。现在的做法往往是由临床医生凭经验对其进行取舍，或者由研究者从药学和现代药理学的角度进行取舍，这两种做法都很难保证方子在精简的同时不降低疗效。5、基础理论在新药研发的作用从青霉素的无意发现，到利用药理模型筛选，再到计算机辅助设计，从盲人摸象式的寻找新药，到在生理、病理、药理等理论指导下设计新药。从神农尝百草，到《神农本草经》三百六十五药物的发现；由阴阳五行理论指导下《伤寒杂病论》经典祖方的创制，再到《和剂局方》一万余首处方和成药的确立，中药新药的发现也经历了由随机发现到理论指导下的系统探索的漫长过程。在中医理论的指导下，我们可以缩小新药研发的筛选范围，使无目标的撒网式筛选变成有目标的猎取式筛选，取得事半功倍的效果。为中药新药研发提供了一条可借鉴的思路。重视中医理论谢谢